[发明专利]一种α-微管蛋白抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-微管蛋白抑制剂及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

微管是细胞骨架的主要组成部分，具有中空管状结构的特点。微管蛋白作为微管的组成成分，主要由α-微管蛋白和β-微管蛋白组成，此二者可以形成二聚体，继而排列形成微管。微管在细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。在正常情况下，微管可以解聚为微管蛋白异二聚体，在细胞分裂前期聚合成为纺锤体，在有丝分裂中牵引姐妹染色单体向两极移动形成两个子细胞，完成细胞分裂。也就是说，微管蛋白在细胞核的DNA分裂中起着至关重要的作用，与细胞周期中G2/M期有着密切的关系。由于微管在细胞分裂中具有极其重要的作用，现已成为抗肿瘤药物的重要靶点之一，微管蛋白抑制剂已被用于多种肿瘤的一线治疗药。根据作用机制的不同，微管蛋白抑制剂可分为抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂和促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂两种类型。另外，根据微管蛋白抑制剂与微管蛋白作用位点的不同又可以分为作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂、作用于长春碱位点的微管蛋白抑制剂、作用于紫杉醇位点的微管蛋白抑制剂。

以目前研究较多的紫杉醇和长春碱为例，紫杉醇为二萜类化合物，相对分子量为853.9，熔点213～216℃，有高度的亲脂性，不溶于水。紫杉醇可以通过催化微管蛋白迅速合成稳定微管，同时抑制微管解聚，微管束不能与微管组织中心互相连接，阻断细胞周期，使其停止在G2/M期，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生，使肿瘤细胞复制受到阻断而死亡。紫杉醇对卵巢瘤、乳腺癌有独特的疗效，对多种癌症，如肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤等都有显著的疗效，其市场价值超过6亿美元/年。

长春碱则属于抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂的药物，主要作用于细胞微管蛋白，并干扰细胞周期的有丝分裂阶段，抑制微管聚合，当微管的形成遭到抑制时，纺锤体微管的形成受到阻滞，从而阻止肿瘤细胞的分裂增殖，使细胞周期阻滞，从而诱导细胞死亡。

微管蛋白抑制剂紫杉醇和长春碱等为代表的化疗药现为肿瘤治疗的一线药，具有较强的抗肿瘤活性。可是，这些药物也易引起严重的副作用，如血液细胞减少、脱发、神经脱髓鞘等，因此，有必要研发新的微管蛋白抑制剂以用于抗肿瘤药物中。

另外，黑色素瘤是致死性最强的皮肤恶性肿瘤，因其发病较为隐蔽，组织结构变化复杂，部位分布广泛，易于转移等特点，目前对黑色素瘤的治疗仍缺乏高效、敏感药物。

土木香(inula helenium)为菊科旋覆花属植物，是多年生草本，在中药用药方面是一味入药历史悠久、应用极其广泛的传统中药，其性味辛、苦、温，归肝、脾经。在中医药传统理论体系中，土木香具有健脾和胃，调气解郁，止痛安胎等功效。组方中常用于胸胁、脘腹胀痛，呕吐泻痢，胸胁挫伤，岔气作痛，胎动不安，具有健胃、利尿、祛痰和驱虫等功效。主要分布于新疆，其它许多地区也有栽培。土木香活性成分土木香内酯的作用主要分为抗炎和抗真菌等多种生物活性。研究表明，在体外土木香内酯和异土木香内酯对痢疾阿米巴原虫和阴道毛滴虫均有强力杀灭作用。对抗菌作用来说，经体外研究，土木香内酯在0.1μg/ml浓度时，即能抑制结核杆菌的生长。

木香是菊科植物云木香和川木香的通称。云木香（学名：Saussurea costus），又名广木香或青木香，属菊科风毛菊属。川木香（学名：Dolomiaea souliei）是菊科川木香属的植物，均是中国的特有植物。它们分布在中国大陆的四川、云南、西藏等地，多生长在高山草地和灌丛中。这两种植物的根茎都是重要的中草药。木香归脾、胃、肝、肺经，其性味辛、苦、性温，主要功效为行气止痛，调中导滞，主要用于治疗胞胁胀满足，脘腹胀痛，哎吐泄泻，痢疾后重等症。

至今未见关于土木香或木香的活性成分具有微管蛋白抑制活性的相关研究报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种α-微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤方面的应用。

本发明所述的α-微管蛋白抑制剂，其活性成分是由有效量的土木香内酯、异土木香内酯、二氢土木香内酯、脱氢木香内酯、木香烃内酯及二氢木香烃内酯中的至少一种内酯化合物组成。

本发明所述的α-微管蛋白抑制剂是抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂，可应用于制备抗肿瘤药物制剂，所述的肿瘤包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤和乳腺癌；本发明所述的α-微管蛋白抑制剂尤其可应用于制备治疗黑色素瘤的药物制剂。