[发明专利]注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针。 

背景技术：

普伐他汀钠为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成，其化学结构式如下式。 

普伐他汀钠是目前世界上研究最为广泛，临床应用获得经验最多的降血脂药。在一系列临床试验中，对有高胆固醇血症的冠心病病人能减低心血管事件危险，减缓动脉粥样硬化的进展。西苏格兰冠心病预防研究（WOS试验）证实，普伐他汀钠能降低无冠心病的高胆固醇病人第一次心肌梗塞及死亡的危险，其出色的临床效果是在治疗开始的6个月就显示。对胆固醇与时间复发的研究表明，普伐他汀对降低胆固醇水平正常的冠心病患者心血管病发生是唯一经研究证实，能降低中风发生危险的HMG-CoA还原酶抑制剂。 

但是，通过普伐他汀在模拟体内酸碱环境中的稳定性试验提示，口服普伐他汀的普通制剂普伐他汀可能会在胃酸（pH值范围在0～4之间）的作用下相当一部分转化为3’A-异普伐他汀，其生物活性只有母体的1/40～1/10，从而降低普伐他汀的生物利用度。 

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面，其化学结构如上式。 

高血脂的患病原因是脂肪酸、胆固醇等酸性物质在体内的堆积。壳聚糖能中和体内的胆汁酸，减少胆固醇的产生和机体对胆固醇的吸收；能够强力 吸附有害脂肪，使脂肪团不能被机体消化吸收而被排出体外，降低血清甘油三酯含量，有效防止和改善心脑血管疾病；它还对脂蛋白有较强的选择吸附和双向调节作用，可降低低密度脂蛋白浓度，提高高密度脂蛋白浓度。而且部分体内降解的壳聚糖能调节脂质代谢过程中相关酶和蛋白的转录；增强抗氧化酶活性，从而有效地降低体内脂肪水平，研究发现脱乙酰度90%、相对分子质量4.99×105的壳聚糖降脂效果最好。 

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，不仅能克服壳聚糖本身的水不溶物特性，且作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。 

发明内容：

本发明提供了一种注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针，该组合物主药为：普伐他汀钠、壳聚糖纳米粒，所述的注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针降脂作用增强，溶解性增强，复溶性好。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供普伐他汀钠组合物，该组合物的处方由普伐他汀钠、壳聚糖纳米粒、注射用水（处方中需要除去的溶剂）构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为普伐他汀钠的增效剂、助溶剂、骨架剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的降脂能力，与普伐他汀钠组合后起到协同降脂作用）。 

一种注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

普伐他汀钠    1份 

壳聚糖纳米粒  0.2～1.4份 

注射用水      100份～200份 

所述原料成分的优选重量份为： 

普伐他汀钠    1份 

壳聚糖纳米粒  0.7～0.9份 

注射用水      100份～200份 

另外，本发明还提供一种注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针的制备方法， 其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

1、将脱乙酰度90%、相对分子质量4.99×105的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

2、称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

3、用1%NaOH调节pH=5.0； 

4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

5、将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv。