[发明专利]酮洛芬奥美拉唑缓释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于复方药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含两种活性成分药物微丸的复方缓释制剂，其中一种为酮洛芬缓释微丸，另外一种为奥美拉唑肠溶微丸，以及这两种微丸的制备方法。

背景技术

酮洛芬化学名称为α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，奥美拉唑化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并眯唑，二者结构式分别如下：

酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊于2009年2月获得MHRA批准上市，为酮洛芬和奥美拉唑两种微丸的复方胶囊剂，三种规格分别为100mg/20mg，150mg/20mg和200mg/20mg。

酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊为风湿免疫疾病的专科药产品。其主要适应症为：骨关节炎、慢性风湿性关节炎和强直性脊柱炎，并可预防非甾体类抗炎药诱导的胃、十二指肠溃疡。该制剂为首个非甾体抗炎药与质子泵抑制剂的复方缓释微丸制剂，抗炎镇痛的同时还可以降低长期服用非甾体抗炎药高危人群的胃肠道副作用，实现更佳的治疗效果。

原研酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊的处方和工艺有明显的缺点和不足，主要是药品保质期较短，只有1.5年，原因一是酮洛芬的释放度随着时间的延长下降幅度较大，已购市售原研药品在接近保质期时释放度已经不符合质量标准；原因二是奥美拉唑的有关物质在放置过程中增长较多，导致保质期不够长。

目前，酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊尚未在中国上市，鉴于本品巨大的临床需求和市场前景，有必要发明一种较原研市售对照药更优的处方和制备方法。

发明内容

本发明的目的是克服酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊原研制剂处方的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更合理更简便，最终产品质量更优的酮洛芬奥美拉唑缓释微丸制剂。

其一，原研市售对照药品的处方随着时间的延长，酮洛芬的释放度下降较多，导致保质期较短，分析原因一是含药丸芯的稀释剂中能产生渗透压而促进药物释放的水溶性物质没有添加或添加不足，根据这一分析设计了具有合理配比并能产生适当渗透压而促进药物释放的含药丸芯处方；分析原因二是处方中两种控释薄膜衣材料的配比不够合理并且未添加水溶性高分子材料致孔剂所致，根据这一分析设计了两种控释薄膜衣配比更加合理并且添加了较大量的水溶性高分子材料致孔剂的控释薄膜衣处方。

其二，原研市售对照药品的处方随着时间的延长，奥美拉唑的有关物质增长较多，导致保质期较短，分析原因是其处方中并没有充分使用利于奥美拉唑原料稳定的辅料尤其没有添加非常利于奥美拉唑稳定的碱性物质，根据这一分析设计了更加合理的稳定性更优的奥美拉唑肠溶微丸的含药丸芯处方。

本发明酮洛芬和奥美拉唑两种微丸均由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣组成。其中酮洛芬缓释微丸含控制药物释放的薄膜衣层8％～14％，含药丸芯中酮洛芬的含量是65％～75％。而奥美拉唑肠溶微丸由含药丸芯、隔离衣和肠溶衣两部分组成，其中含药丸芯58％～62％，隔离衣5％～8％，肠溶衣30％～35％，其丸芯的药物含量8％～15％。

具体内容如下：

一、本发明酮洛芬缓释微丸的处方和制备方法

(1)处方组成

(2)制备方法和步骤

①制备微丸采用离心造粒法

将酮洛芬、稀释剂和助流剂混合均匀，作为粉末层积用的粉料，把空白丸芯加入离心造粒机，开主机，喷入粘合剂，即可进行粉末层积制微丸。

②包衣采用流化床包衣法

将控释薄膜衣材料Eudragit RS30D和Eudragit RL30D的混合液用适量的水稀释，加入增塑剂、致孔剂和抗粘剂，匀化后即可将含药丸芯包衣，制得酮洛芬缓释微丸。

(3)本发明酮洛芬缓释微丸含药丸芯的辅料

空白丸芯选自蔗糖型或淀粉型或微晶纤维素型；

稀释剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种的混合；

粘合剂选自羟丙甲纤维素或聚维酮或糖浆；

助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉。

(4)本发明酮洛芬缓释微丸所用的控制药物释放的薄膜衣材料

包括Eudragit RS30D和Eudragit RL30D。

(5)本发明酮洛芬缓释微丸薄膜衣层的其它辅料成分

致孔剂选白HPMC或PVP；

增塑剂是指柠檬酸三乙酯；

抗粘剂选自滑石粉或微粉硅胶。

二、本发明奥美拉唑肠溶微丸的处方和制备方法