[发明专利]介孔二氧化硅纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种载8-羟基喹啉（8-HQ）或多西紫杉醇（DTX）的介孔二氧化硅纳米制剂，以及该纳米制剂的制备方法和应用。

背景技术

目前大量事实证明乳腺肿瘤是由肿瘤干细胞所引发，乳腺肿瘤的治愈需要彻底消除肿瘤干细胞。因为肿瘤干细胞对常规化疗药物的耐药性和对放射疗法的抵抗性，以及治疗后残余肿瘤干细胞的增殖，使得肿瘤干细胞在肿瘤治疗和复发中起着关键作用。

8-羟基喹啉是一种选择性针对肿瘤干细胞或起始细胞的化合物，与常规化疗药物联合使用可以显著提高肿瘤的治疗效果同时降低肿瘤的复发。多西紫杉醇为半合成紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络起到抗肿瘤作用，是临床常规化疗药物之一，但由于其难溶性和缺少靶向至肿瘤部位的能力，极大地限制了其临床应用。

纳米给药系统可以显著提高药物的稳定性，能够维持较长的血液循环时间及必需的血药浓度。8-羟基喹啉由于自身的物理性质，常规纳米粒的制备方法不能达到理想的载药量和包封效果，因此国内外至今未见8-羟基喹啉纳米制剂的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种载8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米制剂，该制剂以介孔二氧化硅纳米粒作为8-羟基喹啉的载体材料，在载有8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米粒表面包覆有脂质膜，该制剂不仅能达到理想的载药量和包封效果，而且还可以修饰有靶头，实现靶向肿瘤干细胞的作用。

此外，还需要提供一种载多西紫杉醇的介孔二氧化硅纳米制剂，该制剂以介孔二氧化硅纳米粒作为多西紫杉醇的载体材料，在载有多西紫杉醇的介孔二氧化硅纳米粒表面包覆有脂质膜，该制剂不仅能充分发挥多西紫杉醇的药效，而且还具有靶向肿瘤细胞的功能。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种介孔二氧化硅纳米制剂，该制剂包含：抗肿瘤细胞药物多西紫杉醇、介孔二氧化硅纳米粒、脂质双分子层，所述介孔二氧化硅纳米粒负载多西紫杉醇，所述脂质双分子层包裹在该载有多西紫杉醇的介孔二氧化硅纳米粒表面。

所述介孔二氧化硅纳米粒为氨基化介孔二氧化硅纳米粒。

在本发明的另一方面，提供了一种介孔二氧化硅纳米制剂，该制剂包含：抗肿瘤干细胞药物8-羟基喹啉、介孔二氧化硅纳米粒、脂质双分子层，所述介孔二氧化硅纳米粒负载8-羟基喹啉，所述脂质双分子层包裹在该载有8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米粒表面。

本发明的介孔二氧化硅纳米制剂，其结构包含介孔二氧化硅纳米粒核心和脂质双分子外层。其中，介孔二氧化硅纳米粒具有有序排列的介孔结构，用于吸附药物；脂质双分子层包覆后使药物释放行为得到控制，使其在体液pH值条件下基本无释放量，而在细胞内pH环境下快速释放。

所述介孔二氧化硅纳米粒为氨基化介孔二氧化硅纳米粒。

所述脂质双分子层表面还修饰有透明质酸。本发明选择透明质酸（HA）修饰脂质双分子层，是因为HA是一种糖胺聚糖，对肿瘤细胞上的CD44受体有很强的亲和性，HA作为载体系统的靶头，可以将药物特异性靶向肿瘤细胞。同时，HA也是肿瘤干细胞的理想靶头。

在本发明的另一方面，还提供了一种介孔二氧化硅纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：

将十六烷基三甲基溴化铵溶于碱性溶液后，加入正硅酸四乙酯反应，得空白介孔二氧化硅纳米粒；

将介孔二氧化硅纳米粒氨基化处理后，加入多西紫杉醇或8-羟基喹啉溶液，经搅拌、离心，得载多西紫杉醇或8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米粒；

将DOPC、DOPE、胆固醇、18:0PEG2000-PE用氯仿溶解后旋蒸，得脂质膜，再将该脂质膜水化后，用薄膜挤出器过膜多次，得脂质体；

将上述制备的脂质体，加入到载多西紫杉醇或8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米粒的混悬液中，孵育，离心，得脂质双分子层包裹的载多西紫杉醇或8-羟基喹啉介孔二氧化硅纳米粒。

优选的，所述脂质体在加入到载8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米粒混悬液之前，还包括步骤：将脂质体进行透明质酸修饰。

本发明介孔二氧化硅纳米制剂的上述制备工艺简单，条件温和，能充分保持药物活性，解决了8-羟基喹啉不易被包封的问题。

本发明载8-羟基喹啉的介孔二氧化硅纳米制剂，对8-羟基喹啉有很好的包封作用，包封率为79.04±0.95%，载药量高达13.65±0.14%。

在本发明的另一方面，还提供了上述介孔二氧化硅纳米制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。