[发明专利]四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法。 

背景技术

四氢呋喃并苯并二氢吡喃环是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，经常被发现存在于黄酮类，儿茶酚类，紫檀素类天然产物中。例如Cordigol是Hostettmann课题组于1988年首次从名为Cordia goetzei Guerke的一种紫草科植物的皮茎中分离得到的(Org.Lett.，2010，12，5；Tetrahedron Lett.1998，39，141)，并发现其具有很好的抗菌活性。因此，发展一种新的合成方法用于制备新的四氢呋喃并苯并二氢吡喃环是具有重要意义的。 

2010年Spivey课题组报道了氧鎓参与的Prins环化的方法来构建四氢呋喃并苯并二氢吡喃环，但是要在-78℃下进行，条件要求很苛刻(Org.Lett.，2010，12，5)。2012年Reddy课题组同样报道了通过分子内Prins环化构建四氢呋喃并苯并二氢吡喃环的方法，但是化学选择性并不是很好，而且反应时间很长(Org.Biomol.Chem.，2012，10，1349-1358)。 

发明内容

本发明克服现有技术的上述不足，提出一种在简单反应条件下实现的高效快速构建四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法。本发明通过靛红重氮与邻位取代苯甲醛在醋酸铑的催化下形成羰基叶立德，再与反式苯基硝基烯等亲偶极体发生【3+2】环加成反应，形成四氢呋喃环中间体，加入碱后，通过分子内麦克尔加成反应进一步关环，进而构建包含四氢呋喃并苯并二氢吡喃的多环化合物，从而提供多样性的化合物骨架，生物活性测试结果显示其具有很好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，这对抗肿瘤药物的筛选具有非常重要的意义。 

本发明提出一种如式(I)所示的四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物的制备方法，将靛 红重氮，邻位取代苯甲醛，和苯基硝基烯通过一锅法在醋酸铑的催化以及加碱反应，室温下，反应合成所包括四氢呋喃并苯并二氢吡喃多环化合物。 

式(I)中，R¹为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R²为甲基，乙酰基，苄基等；R³为5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基等；R⁴为苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基等。 

所述制备方法的反应式为： 

式(II)中，R¹为氢，5-甲基；5-氟，6-氟，6-氯等，R²为甲基，乙酰基，苄基等；R³为5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，苯基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基等；R⁴为苯基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基等。 

其中，所述靛红重氮、醛、硝基烯、醋酸铑、碱的摩尔比为1.5：1.5：1.0：0.02：0.2。 

其中，所述靛红重氮是5-甲基靛红重氮，5-F靛红重氮，6-F靛红重氮，6-Cl靛红重氮，氮甲基靛红重氮，氮乙酰基靛红重氮，氮苄基靛红重氮等。 

其中，所述邻位取代苯甲醛如式(III)所示，R³是5-氟，5-氯，5-溴，4-二乙胺基，5-叔丁基，5-甲氧基，3-甲氧基，苯基等。 

本发明中，亲偶极体硝基烯是苯基硝基烯，2-甲氧基苯基硝基烯，3-氯苯基硝基烯，4-溴苯基硝基烯，4-甲氧基苯基硝基烯，4-硝基苯基硝基烯等。