[发明专利]一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他唑巴坦合成中间体2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药技术领域。 

背景技术

他唑巴坦（tazuobactam），化学名为：2-β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸-1,1-二氧化物，它是继克拉维酸钾（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）之后应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药业公司开发。它与哌拉西林的复合制剂于1992年由美国Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法国上市，本品对多种酶型的抑制作用强于舒巴坦，相当于克拉维酸，但稳定性要优于后者，临床用于治疗全身性和局部感染及败血症等。

目前文献报道的合成他唑巴坦的合成路线见scheme 1。

上述路线是以脱溴亚砜酯为原料，先后经过热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护步骤制得他唑巴坦。该路线目前的总收率仅为10%左右。其中，最能影响合成收率的原因在于：叠氮化反应生成五元环化合物2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物7）过程中产生了大量的六元环异构体（化合物7′），五元环与六元环的比例接近于1.3:1，六元环异构体不是我们合成他唑巴坦需要的中间体，这就造成了极大的浪费。

发明内容

针对以上背景技术的不足，本发明提供了一种新的2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯合成方法。该方法在叠氮反应过程中以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠，既能抑制六元环的生成，提高了他唑巴坦合成收率；同时更适应于工业化生产的进行。

本发明的技术方案是： 一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，它以6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯（化合物4）为原料，经热裂解反应得到3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯（化合物5），化合物5在浓盐酸和亚硝酸钠溶液作用下氯甲基化后得到含有2β- 氯甲基- 2α- 甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物6）的反应液，蒸干溶剂后得到油状物；其特征是，上述油状物加入非质子性溶剂，然后加入三甲基硅叠氮，进行叠氮化反应，得到产物2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯（化合物7）。如Scheme 2所示。

上述产物用冰醋酸溶解，用高锰酸钾氧化成砜酯（2α- 甲基- 2β- 叠氮基甲基青霉烷砜- 3α- 羧基二苯甲酯，化合物8），再经过环合，脱保护基得到他唑巴坦酸。

上述反应原料摩尔配比3 - 甲基- [ 2 - 氧代- 4 - ( 2 - 苯并噻唑二硫基) - 1 - 氮杂环丁基] - 3 - 丁烯二苯甲酯（化合物5）：三甲基硅叠氮＝1：1～2.0，优选摩尔比为1：1.5。

上述非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。优选DMF、四氢呋喃。

上述反应温度范围为0～50℃，优选反应温度为20～30℃。

上述反应时间为1～12小时，优选反应时间为5～10小时。

上述三甲基硅叠氮可以市购，也可以自制。其自制方法为：以叠氮化钠与三甲基氯硅烷为原料，以二氯甲烷作溶剂，在40℃条件下搅拌12-20小时，再经过一系列的后处理，得到产品三甲基硅叠氮，如cheme 3所示。

本发明开发了一种不用叠氮化钠合成他唑巴坦的新工艺。本发明以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠合成，同时采用非质子性溶剂取代之前的以水为溶剂，有利于亲核取代反应的进行，从而抑制异构体的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制生产成本。本发明制备的他唑巴坦产品质量稳定，所用试剂廉价易得，工艺条件温和易控，反应简便易行，收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：三甲基硅叠氮的合成：

室温条件下，在1000ml四口瓶中，加入400ml的二氯甲烷，100g叠氮化钠，1.2g催化剂碘化锌和2g的相转移催化剂聚乙二醇，缓慢滴加162g的三甲基氯硅烷，滴加时间为4小时，滴完后40℃保温反应16小时。反应完成后过滤固体，收集母液，将母液精馏，在40~42℃收集溶剂二氯甲烷，在93~95℃收集产品三甲基硅叠氮（TMSN₃），得到140g产品，收率80%。