[发明专利]达拉菲尼抑制程序性坏死和保护肝脏的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及达拉菲尼（Dabrafenib）及其药物组合物在制备用于治疗程序性坏死的药物或保护肝脏的药物中的用途。

背景技术

达拉菲尼是一种由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的突变的B-RAF^V600E抑制剂，于2013年5月29日，由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗携带突变的B-RAF^V600E转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤患者，同时其也可用于诊断该类患者是否适合接受治疗。III期临床实验结果显示，达拉菲尼能够显著改善B-RAF^V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者和不能行手术治疗的黑色素瘤患者的无进展生存期。从733名筛选出的患者中随机选取250名，其中接受达拉菲尼干预187名，氮烯唑胺(Dacarbazine)干预63名，中位无进展生存期分别为：达拉菲尼(5.1月)；Dacarbazine(2.7月)(Lancet 2012;380:358–65)。除了抑制突变B-RAF、抗肿瘤作用外，迄今未报道达拉菲尼具有其它治疗用途。

受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein3；RIP3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其底物包括同家族激酶RIP1及参与氧化磷酸化等重要过程的代谢酶类等(Nat Rev Mol Cell Biol.2010;11:700-14)。RIP3对细胞存活、个体发育、免疫、内外源性刺激的生理性和病理性应答反应等过程具有深刻影响(Nature.2011;471:368-72；Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:15312-17；Nat Immunol.2011;12:1143-1149)。特别是近年发现RIP3在决定细胞凋亡和程序性坏死(necroptosis)方向性选择中发挥关键作用(Science.2009;325:332-6；Cell.2009;137:1100-11；Nature.2011;471:363-7；Cell.2009;137:1112-23)，极大地促进了对RIP3的研究。目前认为，RIP3和RIP1可经RIP同型相互作用区(RHIM)，共同被募集到由TRADD(TNFRSF1A-associated via death domain)、FADD(FAS-associated protein with a death domain)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成的超分子复合物。caspase-8的激活将抑制RIP3的活性而触发凋亡；相反，caspase-8酶活性抑制或缺失，RIP3的抑制解除，将启动程序性坏死(Nature.2011;471:363-7)。

研究表明，多种疾病或病理状态与RIP3介导的程序性坏死有关：

1)RIP3介导了非甾体类解热镇痛药醋氨酚(acetaminophen，扑热息痛)过量引起的坏死性肝损伤；消除RIP3可以减轻或防止醋氨酚诱导的肝损伤(Hepatology.2013 Jun 6.doi:10.1002/hep.26547)；

2)在RIP3^-/-小鼠，酒精不能引起肝细胞促炎症细胞因子的表达、不会导致肝细胞损伤以及脂肪变性。因此，消除RIP3可以防止酒精诱导的肝损伤(Hepatology.2013;57:1773–83)；

3)表皮角质细胞FADD或caspase-8缺失引起RIP3介导的炎症性皮肤病，敲除RIP3可使之得以恢复正常(J Exp Med.2009;206:2161–77;Immunity.2011;35:572–82)；

4)RIP3可以介导上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎(Nature.2011;477:330–4)；

5)敲除RIP3可以减轻雨蛙肽诱导的急性坏死性胰腺炎(Science.2009;325:332-6.；Cell.2009;137:1100-11)；

6)RIP3缺失可抑制视网膜脱落模型中光受体细胞死亡及发生色素性视网膜炎Rd10小鼠的锥形细胞死亡(Proc Natl Acad Sci.2010;107:21695–700;Proc Natl Acad Sci.2012;109:14598–603)；