[发明专利]一种孟鲁斯特钠脉冲释放制剂

说明书

本发明涉及一种包含孟鲁斯特钠作为单一活性药物的口服固体药物剂型，该剂型由含有缓释内核和速释外层的微丸组成。缓释内核可以由空白丸芯载药后包缓释衣制成，也可以将主药与其他适宜的缓释高分子进行挤出滚圆后制成；然后在缓释内核上在进行载药制成速释外层。可以将上述微丸填充胶囊或压片。与普通制剂相比，本发明的新型脉冲释放胶囊在凌晨哮喘易发作的时间达到血药浓度峰值，能够满足时辰治疗的目的，提高哮喘患者用药的有效性和安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种孟鲁斯特钠择时脉冲释药微丸，将不同释药速度的微丸混合，制成片剂或者胶囊剂口服给药剂型。

背景技术

哮喘是在气道高反应性基础上发生的一种变态反应性疾病，其实质是慢性非特异性的气道炎症，临床上采用白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特钠治疗15岁及15岁以上成人的哮喘。白三烯是引发哮喘的一种重要炎症介质，阻断白三烯可以减少哮喘的急性发作。孟鲁司特钠的药理作用为通过选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿，有效预防和抑制气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛。目前普遍认为哮喘的发病机制主要与Th1/Th2型细胞因子比例失衡密切相关。有研究表明，孟鲁司特钠治疗哮喘的作用机制为纠正Th2的过度极化，上调Th1方向的分化，恢复Th1/Th2的平衡。孟鲁斯特钠与吸入糖皮质激素联合使用，能快速和持久地改善肺功能，减少症状和哮喘急性发作从而减少支气管扩张剂的使用，并因此在临床上广泛应用。市售孟鲁斯特钠片为普通制剂，薄膜衣片，每日一次，每次一片（10mg）。

哮喘常常在凌晨加剧或发作，患者通常无法及时服药治疗，这一现象早已为中国古代医者所发现。随着药理学和生理学的发展，对哮喘发生的机理进行了更加深入的研究。有研究表明人体内的肾上腺皮质激素和环磷酸腺苷(cAMP)浓度，昼夜均有不同的变化。而肾上腺皮质激素具有稳定细胞膜，减少组胺的释放，并能提高cAMP浓度，抑制过敏反应，缓解气管痉挛的作用。在午夜前后肾上腺皮质激素和cAMP的浓度最低，由于血液中肾上腺皮质激素和cAMP的浓度降低而引起哮喘发作。清晨人体肾上腺皮质激素和cAMP浓度又逐渐上升达到较高水平，故病人在清晨哮喘症状逐渐缓解，哮喘发作较少。脉冲给药系统（pulsatile drug delivery system）是根据时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。本发明以孟鲁斯特钠为模型药物，设计了一种脉冲控释口服新制剂，可以达到预防与治疗哮喘凌晨时加剧或者发作的目的。

目前有关孟鲁斯特钠制剂的中国专利有：

专利CN102085187B公开了一种遇光热稳定的孟鲁司特钠脂质体固体制剂；专利CN101773481B公开了一种孟鲁斯特钠咀嚼片；专利CN101732268B公开了一种干法制粒压片法制备孟鲁斯特钠片剂的方法；专利CN101365450公开了孟鲁斯特或其盐与能够使药物稳定的赋形剂的组合；专利CN100591329公开了一种孟鲁司特钠口服颗粒；专利CN1961867公开了一种能够克服溶出缓慢的孟鲁斯特钠的颗粒剂型；专利CN100393305公开了一种孟鲁司特口腔崩解片制剂及其制备方法；专利CN1287792公开了一种孟鲁司特钠的分散片剂型。

有关孟鲁斯特钠制剂的国外专利有：美国专利US20030096840和US2008/0131516公开了孟鲁斯特钠的口服颗粒剂制备方法，可用于有吞咽困难的病人；美国专利US2006/0147482公开了一种孟鲁斯特及其盐的口服液体制剂，用于儿童和老年患者；欧洲专利EP2540298公开了一种采用PVA为包衣材料的方法，解决了孟鲁斯特钠及其盐的单剂量制剂吸潮的问题。

国内关于择时脉冲制剂的专利有：中国专利CN101636153公开了一种多层片的制剂形式用于多种药物的脉冲给药；中国专利CN101472561公开了一种去氧肾上腺素的脉冲制剂或药物组合；中国专利CN101410094公开了一种含有5-HT3阻断剂和有机酸的脉冲释药珠子；中国专利CN101094661公开了关于多种酸敏感的质子泵抑制剂的脉冲给药制剂，用于治疗胃肠道疾病。