[发明专利]一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及萘醌并吡喃类有机化合物的制备，具体涉及一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法。

背景技术

萘醌并吡喃结构类化合物被发现具有广谱的抗菌、抗癌活性，是许多天然产物和现代药物的核心片段, 如α-拉帕醌、β-拉帕醌、美达霉素等，广泛用于多种疾病的治疗。吲哚酮是一种含氮的芳香杂环有机化合物，具有双环结构，它由一个苯环并上一个五元氮杂环，是重要的医药和农药中间体。吲哚-2-酮类衍生物在医药中做为药效基团有着广泛的应用。螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物含有萘醌、吡喃和羟吲哚结构单元，作为药效化合物及其合成中间体具有重要意义。

2009年，Bazgir, A.等在以对甲苯磺酸为催化剂，水作溶剂的条件下，用靛红、丙二腈和2-羟基-1, 4-萘醌为原料，三组分一锅法合成了消旋体螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物；但是该反应需要在100℃的条件下进行，而且适用底物范围较窄（参见：Ghahremanzadeh, R.; Amanpour, T.; Bazgir, A., J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 1266-1270 ）。

现有技术能够制备消旋体螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物，但由于很多天然产物和药物中间体都是手性分子，而现有技术只提供了消旋产物的制备，且需要较大量的催化剂，并且反应条件苛刻，需要很高的反应温度。另外，现有的方法底物适用范围窄。

因此寻找一种反应条件温和、操作简单、收率高、对映选择性优秀的有机小分子催化体系制备手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物是很有必要的。

在有机合成领域，通过不对称有机小分子催化的串联反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。先前，开发最多的催化体系为过渡金属催化剂，但是由于在药物合成中，最终产品不允许有痕量的有害金属元素，所以近几年以不含金属的低分子量有机小分子催化的不对称合成反应得到了迅猛的发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是： 

一种手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的制备方法，所述制备方法为：以2-羟基-1, 4-萘醌化合物、靛红丙二腈化合物为反应物，以二氢化奎宁硫脲为催化剂，在极性为2～3的有机溶剂中，室温～40℃下反应得到产物手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物；所述2-羟基-1, 4-萘醌化合物与靛红丙二腈化合物的摩尔比为1∶1；

所述靛红丙二腈化合物为靛红化合物与丙二腈的缩合产物，其中，所述靛红化合物为靛红、4-氯靛红、4-溴靛红、5-氟靛红、5-氯靛红、5-甲基靛红、5-甲氧基靛红、5-硝基靛红、5，6-二氟靛红、6-氯靛红、6-溴靛红、7-氟靛红、7-三氟甲基靛红、N-苄基靛红、N-烯丙基靛红、N-甲氧甲基靛红、N-乙酰基靛红、4-氯-N-烯丙基靛红、4-溴-N-烯丙基靛红、5-氯-N-烯丙基靛红、5-溴-N-烯丙基靛红、6-氯-N-烯丙基靛红或者7-氯-N-烯丙基靛红；

所述手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物的结构式为：

其中，R¹为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基中的一种；R²为苄基、烯丙基、甲氧甲基或乙酰基中的一种；R³为氢或甲基。

上述技术方案中，所述有机溶剂为乙醚或者甲苯。

所述反应时间为3小时～72小时。

上述技术方案中，所述催化剂的用量为靛红丙二腈化合物摩尔量的2.5 %～10 %。

上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中依次加入二氢化奎宁硫脲、2-羟基-1, 4-萘醌以及靛红丙二腈化合物，再加入溶剂进行反应，用TLC检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为体积比为1∶2～5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液以及体积比40∶1的二氯甲烷/甲醇混合溶液）或者抽滤后经过乙醚洗涤即可得到目标产物手性螺萘醌并吡喃羟吲哚化合物。

上述技术方案中，所述催化剂的化学结构式如下:

                。

上述技术方案中，所述2-羟基-1, 4-萘醌的化学结构式如下: