[发明专利]一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的合成方法。

背景技术

伊伐布雷定和其可药用酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而可使这些化合物用于治疗或预防各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛，心肌梗塞和相关节律紊乱。

通常，式（V）的伊伐布雷定和其可药用酸加成盐可根据本发明获得的关键中间体式（I）化合物(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷制备而来。

而现有合成方法中，伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷通常采用式(IV)的4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷为原料，手性拆分后，通过使用氯甲酸乙酯，以及氢化铝锂或者氢化双铝钠还原制备出甲胺，如下述方程式所示。

但现有技术的伊伐布雷定关键中间体合成方法由于使用氢化铝锂或者氢化双铝钠作为还原剂，反应条件剧烈，操作难控制，且后处理繁琐，环境不够友好。因此仍旧需要一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种全新合成(S)-4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并环丁烷的方法，与现有技术相比，该方法操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高。

为实现以上本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：

一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 

1）手性拆分步骤，将式(IV)的4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经手性拆分得到式(III)的S构型化合物； 

2）酰化步骤，所述式(III) S构型化合物的氨基经酰化得到相应的甲酰胺，式(II)的(S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷；

3）还原步骤，所述式(II)化合物经还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。

在一个具体的实施方案中，所述步骤1）的手性拆分步骤为在适宜反应温度下，将式(IV)化合物加热溶解在醇类溶剂中，加入具有光学活性的二酸式化合物为拆分剂进行拆分，反应结束后冷却至合适温度，静置一定的时间析出晶体，抽滤，得到式（III）的盐，与碱液反应得到式(III)的S构型化合物。

其中，所述适宜反应温度为75-78℃，冷却析出晶体的合适温度为10-20℃，析晶时间优选为10-12小时。

其中，所述二酸式化合物为二酸式氨基酸；所述醇类溶剂为C₁-C₄的饱和醇的一种或者多种；所述碱液为无机碱溶液。

优选地，所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸或L-酒石酸，但不限于此；所述C₁-C₄的饱和醇选自甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者多种，但不限于此，例如还可以为丙醇、正丁醇、异丁醇等；所述无机碱溶液选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠水溶液的一种或者多种，但不限于此，例如还可以为氨水等。

进一步优选地，所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸；所述C₁-C₄的饱和醇选自乙醇；所述无机碱溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。

在一个具体的实施方案中，所述步骤2）酰化步骤为式(III)化合物胺与甲酸在ZnCl₂催化下，在适宜的温度下反应一定的时间得到相应甲酰胺。

优选地，所述反应温度为60-70℃，反应时间为5-6小时。

在一个具体的实施方案中，所述步骤3）的还原步骤为所述式(II)化合物溶解于合适的有机溶剂中，在酸性条件下反应，经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体(S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。

优选地，所述反应温度为20-30℃，有机溶剂为乙酸乙酯，酸为盐酸。

所述手性拆分、酰化、还原步骤均为本领域常见的反应步骤，本发明中未特殊说明的反应条件或处理步骤，均可参照现有技术，这是本领域技术人员所熟知的。