[发明专利]抑制PCSK9基因表达的组合物和方法

权利要求书

1.用于抑制细胞内人PCSK9基因表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA包含至少两条互补的序列，并且其中的正义链包含第一序列，反义链包含第二序列，所述第二序列包含与编码PCSK9的mRNA的至少一部分基本互补的互补区，其中所述互补区的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA在接触表达所述PCSK9的细胞时抑制所述PCSK9基因的表达。

2.如权利要求1所述的dsRNA，其中所述第一序列选自于由表1和表2组成的组，所述第二序列选自于由表1和表2组成的组。

3.如权利要求1所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少一个修饰核苷酸。

4.如权利要求2所述的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少一个修饰核苷酸。

5.如权利要求3所述的dsRNA，其中所述修饰核苷酸选自：2′-O-甲基修饰核苷酸、包含5′-硫代磷酸酯基团的核苷酸和与胆固醇衍生物或月桂酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸。

6.如权利要求3所述的dsRNA，其中所述修饰核苷酸选自于：2′-脱氧-2′-氟代修饰核苷酸、2′-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、无碱基核苷酸、2′-氨基-修饰核苷酸、2′-烷基-修饰核酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯和包含非天然碱基的核苷酸。

7.如权利要求3所述的dsRNA，其中所述第一序列选自于由表1和表2组成的组，所述第二序列选自于由表1和表2组成的组。

8.如权利要求6所述的dsRNA，其中所述第一序列选自于由表1和表2组成的组，所述第二序列选自于由表1和表2组成的组。

9.细胞，其包含权利要求1所述的dsRNA。

10.用于抑制生物体内PCSK9基因表达的药物组合物，所述药物组合物包含dsRNA和药学上可接受的载体，其中所述dsRNA包含至少两条彼此互补的序列，并且其中的正义链包含第一序列，反义链包含第二序列，且所述第二序列包含与编码PCSK9的mRNA的至少一部分基本互补的互补区，并且其中所述互补区的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA在接触表达所述PCSK9的细胞时抑制所述PCSK9基因的表达。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述dsRNA的第一序列选自于由表1和表2组成的组，所述dsRNA的第二序列选自于由表1和表2组成的组。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述dsRNA的第一序列选自于由表1和表2组成的组，所述dsRNA的所述第二序列选自于由表1和表2组成的组。

13.抑制细胞内PCSK9基因表达的方法，所述方法包括：

(a)向所述细胞引入双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA包含至少两条彼此互补的序列，并且其中的正义链包含第一序列，反义链包含第二序列，且所述第二序列包含与编码PCSK9的mRNA的至少一部分基本互补的互补区，并且其中所述互补区的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA在接触表达所述PCSK9的细胞时抑制所述PCSK9基因的表达，和

(b)将步骤(a)中得到的细胞维持足够长的时间以降解PCSK9基因的mRNA转录本，从而抑制细胞中PCSK9基因的表达。

14.治疗、预防或控制可由PCSK9基因表达下调介导的病理过程的方法，所述方法包含给所需患者施用治疗有效量或预防有效量的dsRNA，其中所述dsRNA包含至少两条彼此互补的序列，并且其中的正义链包含第一序列，反义链包含第二序列，且所述第二序列包含与编码PCSK9的mRNA的至少一部分基本互补的互补区，并且其中所述互补区的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA在接触表达所述PCSK9的细胞时抑制所述PCSK9基因的表达。

15.抑制细胞内PCSK9基因表达的载体，其中所述载体包含可操作地连接于编码dsRNA中至少一条链的核苷酸序列的调节序列，其中所述dsRNA的一条链与编码PCSK9的mRNA的至少一部分基本互补，并且其中所述dsRNA的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA在接触表达所述PCSK9的细胞时抑制所述PCSK9基因的表达。

16.细胞，其包含权利要求15所述的载体。