[发明专利]介白素‑6抗体及其用途

说明书

相关申请案

本专利申请案根据35U.S.C.§119主张于2012年10月22日提出申请的美国临时专利申请案序号第61/716,802号的优先权权益，该申请案的全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明是有关介白素-6的抗体及其用途。

背景技术

人类介白素-6(IL6)是一种具有184个氨基酸的分泌型糖蛋白(21kDa)，其具有四螺旋束状结构。IL-6是一种经由与两种不同的受体蛋白质(IL6受体(IL6R)和糖蛋白130(gp130))结合而作用于各种细胞类型的多功能细胞介素，该等细胞类型例如B细胞、T细胞、纤维母细胞、肝细胞、破骨细胞、神经细胞、肾小球环间膜细胞、表皮角质细胞以及造血祖细胞。IL6/IL6R/gp130复合体的形成转换了细胞内的信息传递途径，该信息传递途径包括那些由(1)磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3K)、(2)有丝分裂诱致剂活化蛋白激酶(MAK)以及(3)詹纳斯氏酪氨酸激酶(Janus tyrosine kinase，JAK)-信息传递者和转录活化剂1和3(STAT1和STAT3)所调节者。

IL-6可发挥作为免疫调节剂、细胞生长因子、骨代谢调节剂、细胞分化因子以及对抗一些效应剂细胞的急性期蛋白诱导剂的功能。在肝脏中，IL6诱导各种急性期蛋白，例如血清类淀粉蛋白A(SAA)、C-反应性蛋白(CRP)、铁调节素、纤维蛋白原以及结合球蛋白抗胰凝乳蛋白酶。IL-6对于各种疾病的病理意义已在众多的研究中被指出，该等疾病包括慢性炎症疾病、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、克罗恩氏症(Crohn’s disease)、巨大淋巴结增生(Castleman’s disease)及牛皮癣)、癌症(例如多发性骨髓瘤、白血病、乳癌、胰脏癌、前列腺癌及各种癌症)以及恶病质和冠状动脉心脏疾病。

因此，开发新的IL6拮抗剂以用于治疗与IL6信息传递相关的疾病具有极大的利益。

发明内容

本发明基于鉴定一些示例性的抗IL6抗体，例如1-4-62、Ag1-4-6(也被称为FB704)或HAg1T-3-10，其出乎意料地显示出对人类IL6的高结合亲和力和特异性，以及在抑制IL-6诱导的细胞增生(例如癌细胞的增生)和细胞介素产生(例如炎症性细胞介素产生)、血管新生、癌症引起的恶病质及癌转移上的优越活性。这样的抗体也显著增强了其它化疗试剂例如奥沙利铂(oxaliplatin)、吉西他滨(gemcitabine)及多西他赛(docetaxel)的抗癌效果。

因此，本发明的一方面是关于结合至人类介白素6(IL-6)的分离抗体，包含：

(a)重链变异区(VH)，其包含SEQ ID NO:2所示的重链互补决定区1(HC CDR1)、SEQ ID NO:4所示的重链互补决定区2(HC CDR2)以及SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:16所示的重链互补决定区3(HC CDR3)；或

(b)轻链变异区(VL)，其包含SEQ ID NO:9所示的轻链互补决定区1(LC CDR1)、SEQ ID NO:11所示的轻链互补决定区2(LC CDR2)以及SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:15所示的轻链互补决定区3(LC CDR3)。

在一些具体实施例中，该分离的抗IL6抗体包含(i)包含SEQ ID NO:2所示的HC CDR1、SEQ ID NO:4所示的HC CDR2及SEQ ID NO:6所示的HC CDR3的VH；或(ii)包含SEQ ID NO:2所示的HC CDR1、SEQ ID NO:4所示的HC CDR2及SEQ ID NO:16所示的HC CDR3的VH。在一实例中，该抗体包含包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的VH。

在其他的具体实施例中，该分离的抗IL6抗体进一步包含(i)包含SEQ ID NO:9所示的LC CDR1、SEQ ID NO:11所示的LC CDR2及SEQ ID NO:13所示的LC CDR3的VL；或(ii)包含SEQ ID NO:9所示的LC CDR1、SEQ ID NO:11所示的LC CDR2及SEQ ID NO:15所示的LC CDR3的VL。在一实例中，该抗体进一步包含包含SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的VL。

本文所述的抗IL6抗体的实例包括但不限于：