[发明专利]一种高纯度钆喷酸葡胺的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度磁共振成像MRI造影剂钆喷酸葡胺的制备方法。

背景技术

钆喷酸葡胺，英文名称Gadopentetate Dimeglumine,别名钆喷葡胺或马根维显，是一种用于磁共振成像的顺磁性造影剂，进入人体内后能缩短组织中质子的成像时间，从而增强图像的清晰度和对比度。医学上用于磁共振成像（MRI）增强，包括用于神经系统、心肌、肝脏、乳腺、骨骼、肾脏等器官和组织的成像增强检查。

目前钆喷酸葡胺的生产工艺简单，产品合成后通常通过直接干燥粘稠液体得到产品，缺乏相应的纯化和结晶手段，对原辅料及产生的杂质没有有效的处理手段，面临工业化生产难以克服的粘稠液体干燥难题，不利于工业化生产。

其合成过程如下：

第一步：钆喷酸的合成

第二步：钆喷酸葡胺的合成

第一步钆喷酸的合成反应需严格控制喷替酸与氧化钆的投料摩尔比为2:1，需精确至千分之一，反应完后，浓缩至黏稠后直接干燥；第二步钆喷酸葡胺的合成中对葡甲胺的投料量要求更为严格，千克级的产量需要万分之一的天平，且也是在浓缩至黏稠后烘干得到产品。对于这样的称量要求，以及对黏稠液体的转移及干燥，生产过程难以实现产业化生产。

同时由于生产过程没有纯化、结晶等步骤，原料及反应过程中产生的杂质均残留在产品中，导致产品纯度低，不能满足患者对药物的开发需求，且低质量的产品对患者生命安全构成极大的隐患，导致经常出现钆喷酸葡胺导致不良反应的报道，甚至出现严重不良反应直至死亡病例的报道。

发明内容

针对钆喷酸葡胺的生产现状，本发明提供一种纯化、结晶制备高纯度钆喷酸葡胺的工业化制备方法，以克服现有技术存在的弊端。

这种高纯度钆喷酸葡胺的工业化制备方法其特征包括如下步骤：

a. 将氧化钆和喷替酸以1:2的摩尔比在水中混溶后，在90～100℃回流温度下反应6～10小时后制得钆-二乙烯三胺五乙酸溶液；

b. 将钆-二乙烯三胺五乙酸溶液冷却到室温后，加入葡甲胺水溶液，然后在室温下搅拌反应2～3小时后得到钆喷酸葡胺溶液，所述葡甲胺与喷替酸的摩尔比为1:1；

c. 将钆喷酸葡胺溶液依次过滤、浓缩至45～55%质量浓度后，经树脂柱洗脱杂质；

d. 将过树脂柱的滤液浓缩至45～55%质量浓度的浓缩液后，搅拌下滴入无水乙醇中，所述浓缩液与无水乙醇的重量比为1:5～6，养晶60min后过滤，60℃下真空干燥12～16小时后制得钆喷酸葡胺产品。

本发明积极有益效果：

1、本发明优化了生产工艺步骤，制得的钆-二乙烯三胺五乙酸不需干燥即可得到产品，直接用于下一步反应，可缩短浓缩及干燥工时12～16小时，降低了产品生产成本5～8%，避免了粘稠液体进行干燥导致的工业生产难以实现的弊端。

2、本发明工艺对样品称量精度要求一般，不需精确至千分之一，避免了由于投料等操作导致的比例微量变化，导致杂质变大，可满足扩大后的工业化生产要求。

3、由于增加了纯化步骤，增加了过树脂柱的步骤，使得产品纯度由过柱前的98.5%提高到99.5%，去除了过程产生的杂质，消除了减少工艺步骤、降低称量要求引入的质量风险，保证了产品质量。

4、由于实现了溶媒结晶，经过结晶产品纯度可达到99.9%，母液中去掉了现有技术中的随粘稠液体一起干燥引入的杂质，提高了产品质量，保证了患者用药的安全性。

5、由于溶媒结晶工艺代替原有工艺的粘稠液体直接进入干燥箱导致工业化生产无法操作的步骤，使得工业化生产易操作，并可缩短工时4～6小时，进一步降低了产品的生产成本。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：钆喷酸的制备

室温下将27.08Kg氧化钆和58.72Kg喷替酸溶于215升纯化水后，将料液加热至93～96℃，保温搅拌反应6～10小时至反应液澄清，得到钆-二乙烯三胺五乙酸溶液；

步骤2：钆喷酸葡胺的制备

室温下将29.15Kg葡甲胺溶入73升纯化水得到葡甲胺水溶液备用；

将钆-二乙烯三胺五乙酸溶液冷却至室温后，加入葡甲胺水溶液，然后在室温下搅拌反应2～3小时后制得钆喷酸葡胺溶液；

反应结束后，向上述钆喷酸葡胺溶液中加入1.5Kg活性炭，搅拌30Min后过滤，然后在外温60～65℃下减压浓缩至料液质量为220Kg；

步骤3：钆喷酸葡胺的纯化及结晶