[发明专利]一种非达霉素固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种非达霉素固体分散体及其制备方法。

背景技术

艰难梭菌性腹泻(CDAD) 是一种以严重且疼痛性腹泻为特征的疾病。目前，对于CDAD 有两种主要的疗法：万古霉素和甲硝唑。万古霉素由于只对一些严重威胁生命的多药耐药细菌有抗菌活性，所以不推荐将该药作为治疗CDAD 的一线用药。卫生组织劝告除非绝对需要时，不要使用该药。

出于对万古霉素耐药肠道菌丛（特别是肠道球菌）的促进和选择的考虑，推荐用甲硝唑作为初始疗法。甲硝唑有显著的副作用，包括恶心、神经病变、白血球减少、癫痫发作和对醇的毒性反应。此外，该药用于儿童和孕妇是不安全的。用万古霉素或甲硝唑治疗后的临床复发率最高至20％。

非达霉素（通用名：fidaxomicin，商品名：Dificid），CAS NO.873857-62-6，又名台勾霉素B、非达米星或TPO-80，是一种18元大环内酯类抗生素，由桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）发酵得到，属于台勾菌素（Tiacumicins）类化合物。非达霉素由Optimer公司研发，于2011年5月27日获FDA批准，是近20多年来首次被FDA批准用于治疗难辨梭菌（难辨梭状芽胞杆菌）相关性腹泻（CDAD）的抗生素，市售剂型为普通速释型口服片剂，200mg/片，使用方法是一日两次。非达霉素分子式：C₅₂H₇₄Cl₂O₁₈；结构式如下式I：

非达霉素作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用。其治疗CDI优于现有药物。与万古霉素相比对肠道内有益菌群伤害小；与其他抗生素类相比自然耐药性低，并且没有交叉耐药，具有产生抗性的倾向低，抗生素后效应持久、不良反应少等优点。并且与万古霉素一天需4次给药相比，非达霉素给药方案更方便，一天只需给药2次。口服给药后，非达霉素全身吸收很少，在治疗剂量时非达霉素最大血药浓度为5.20±2.81ng/ml。达峰时间为2h，半衰期11.7±4.8h。

非达霉素是一类多晶型化合物，常见为白色针状、雪花状结晶或无定形粉末等，美国专利US7378503B2公开了非达霉素至少存在三种结晶形式。非达霉素的制备方法可以通过细菌发酵得到，中国专利ZL03818016.3公布了一种台勾霉素B的制备方法。公开号为CN201010526416.9的专利公开了该类产品的另外一种制备方法。

非达霉素溶解性差，在水中结晶度高并且溶解度极低，使得其不能充分发挥抗菌作用。关于非达霉素的制剂国内外研究的比较少。中国专利CN101128114B仅公开了含非达霉素的组合物可以为片剂、胶囊剂或混悬剂，但并没有给出优选制剂处方。另外，公开号为CN102860992A的专利公开了一种每日一次口服型台勾霉素B缓释或控释组合物，在体外药物释放度检查试验时，在开始检查的第4小时检测时释放度为标示量的30%~60%，第12小时检测时释放度不低于标示量的70%。

因此，急需开发一种溶解性好、操作简便、质量稳定、适合工业化生产的非达霉素新剂型，以满足临床和患者需求。

固体分散体技术是常用的加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度的方法。固体分散体最常用的制备方法有熔融法、溶剂法以及溶剂-熔融法。熔融法是将药物与低熔点载体（如PEG，泊洛沙姆188）混匀，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却为固体。对于熔点较高的载体，如聚维酮（PVP），通常用溶剂法（也称共沉淀法或共蒸发法），即将药物与载体同时溶于适当的溶剂中，除去溶剂而得到固体分散体。溶剂-熔融法是将药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。