[发明专利]药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年4月4日；申请号：200780020640.7；发明名称：“药物制剂：8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法”。 

发明领域

本申请一般涉及包含8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐的药学上有用的制剂及用其治疗的方法。 

发明背景 

命名为(按照Bielstein命名原则)8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的二氮杂螺癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的制备在2006年5月23日出版的公布的美国专利申请No.7,049,320(’320专利)中公开，该专利全部通过引用结合到本文中。 

’320专利中所公开的化合物被归类为速激肽化合物，是神经肽神经激肽-1受体拮抗剂(“NK-1”受体拮抗剂)。“NK-1”受体拮抗剂已显示出是有用的治疗药物。例如，美国专利No.5,760,018(1998)描述了用于治疗疼痛、炎症、偏头痛和呕吐(呕吐)的某些“NK-1”受体拮抗剂， 而美国专利No.5,620,989(1997)、WO95／19344(1995)、WO94／13639(1994)和WO94／10165(1994)各自描述了用于治疗疼痛、伤害和炎症的治疗的另外的“NK-1”受体拮抗剂。其他NK₁受体拮抗剂在Wu等， Tetrahedron56，3043-3051(2000)；Rombouts等，Tetrahedron Letters42，7397-7399(2001)；及Rogiers等，Tetrahedron57，8971-8981(2001)中有描述。在上述’320专利中所公开的许多化合物中有几种新的二氮杂螺癸-2-酮，这些化合物包括式I化合物，据信可用于与化学疗法治疗相关的恶心和呕吐(化学疗法引起的恶心和呕吐，CINE)的治疗。呕吐是化学疗法中的一个问题。化疗药物例如顺铂、碳铂和替莫唑胺与急性的和延迟发作的恶心和呕吐相关。对给药者而言具有止吐剂的化疗药物是已知的，例如，如美国专利no.5,939,098中所描述的，该专利描述了替莫唑胺和ondansetron共给药，然而该疗法对防止延迟发作的恶心和呕吐无效。 

被认为具有治疗活性的化合物必须以适用于向对该化合物的治疗性质有需要的患者给药的制剂提供。一般而言，由于易于给药、可忽略的给药程序的侵略性及方便提供各种分散剂量大小的药物，优选适用于口服给药的剂型。一般优选提供固体口服剂型，该剂型通过胃肠道向接受者给予治疗药物。 

目的

鉴于前述原因，所期望的是含式I化合物盐的可口服给药的固体剂型。所期望的也是提供该治疗药物的治疗有效血清水平及对在其操作和贮藏的环境条件下降解稳定的剂型。 

发明概述

本发明提供这些和其他目的，它一方面提供包含与一种或多种赋形剂，并且任选一种或多种5HT-3受体拮抗剂，及任选皮质类固醇混合的式I化合物的结晶态盐酸盐的颗粒状药物制剂。当采用时，5HT-3 受体拮抗剂优选选自Zofran(昂丹司琼)、Kytril(格拉司琼)、Aloxi(帕洛诺司琼)、Anzemet(多拉司琼)、Navoban(托烷司琼)，及在采用时，皮质类固醇优选选自地塞米松。在某些优选的实施方案中，颗粒组合物包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁。在某些实施方案中，颗粒组合物包含在明胶胶囊中。