[发明专利]鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物及其药物组合物和其制备方法与应用

权利要求书

1.下述通式(I)所示的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物：

其中：

R为CH₃或H；

X为无取代基；或者结构片段或者结构片段其中m为0–6，r为0或1，Y为O或NH；n为0–10；

R₁为乙酰化、丙酰化、丁酰化、戊酰化、己酰化、或游离的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基-D-葡萄糖、N-乙酰基-D-半乳糖糖、N-乙酰基-D-甘露糖糖、果糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、氨基糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖、海藻糖、水酥糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖。

2.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物和药学上可接受的载体。

3.权利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制备药物中的应用。

4.权利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制备抗肿瘤抑制剂中的应用。

5.权利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.按照权利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化糖苷物衍生物。

7.按照权利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

8.按照权利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化葡萄糖苷物衍生物，其中X为结构片段

9.按照权利要求1的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物，其中X为无取代基。

10.按照权利要求9的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化糖苷物衍生物。

11.按照权利要求9的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

12.按照权利要求1的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物,其中X为结构片段其中m为0–6，r为0或1，Y为O或NH。

13.按照权利要求12的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化糖苷物衍生物。

14.按照权利要求12的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，为丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

15.制备权利要求1所述的通式I的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物的方法，其特征在于由三甘醇、六甘醇等得到不同链长度的端炔醇与不同的糖及酰化糖醚化后得到端炔糖苷及端炔酰化糖苷；然后由鬼臼毒素及由鬼臼毒素制备成4'-O-去甲基鬼臼毒素和不同的端炔糖苷及端炔酰化糖苷溶于无水二氯甲烷中，加入少量新处理的分子筛，低温冷却到-20℃，滴加溶于二氯甲烷中的三氟化硼乙醚溶液，再用三乙胺、醋酸中和反应体系，过滤除去沉淀，减压除去二氯甲烷，得到粗品，粗品经过硅胶柱层析，用氯仿:甲醇，石油醚:乙酸乙酯洗脱得到鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物；或者由4'-O-甲基-4-脱氧-4β-叠氮化合物，4'-O-去甲基-4-脱氧-4β-叠氮化合物与端炔糖苷及酰化端炔糖苷溶于四氢呋喃中，加入1:2的叔丁醇-水和醋酸铜，再滴加抗坏血酸水溶液经过Click反应34小时，反应完全后加入水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相再用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥后减压回收二氯甲烷，得到粗品；粗品经硅胶柱层析，用石油醚:丙酮、氯仿:甲醇洗脱得到鬼臼毒素衍生物。