[发明专利]水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物

说明书

技术领域

本发明涉及聚谷氨酸或其衍生物、人血清白蛋白与雷公藤甲素的结合物以及包含该结合物的药物组合物。

背景技术

雷公藤（Tripeterygium wilfordii）又名黄藤、黄藤木、典蜡藤、断肠草等，为卫茅科雷公藤属植物。本属植物在我国共有三种，产于浙江、湖南、安徽、福建、台湾等省，主要分布在长江中下游地区。主要药用部分是根，具有活血化癖、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效，但有毒。近几年来国内外专家学者对其研究较多，通过研究发现雷公藤具有很多药理作用，如抗炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤等，目前己广泛应用于治疗类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮及各种皮肤病，均取得良好的疗效。

在雷公藤的各种成分中，二萜类化合物药效最强，雷公藤属植物所含二萜化合物，属松香烷型，多数具有α，β-不饱和内酯结构，有文献研究认为雷公藤中抗炎和免疫抑制活性成分主要是三环氧二萜类化合物，据研究报道正是α，β-不饱和醛酮内酯环导致此类物质具有生理活性。二菇类化合物主要包括雷公藤内酯醇，又名雷公藤甲素（triptolede）、雷公藤内酯二醇，又名雷公藤乙素（tripdiolide）、雷公藤内酯三醇（triptriolide）、雷公藤氯内酯醇（tripcheorolide）、雷公藤酮（triptonide）等。目前研究较多的是雷公藤甲素，它具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫调节作用。

雷公藤毒性较大，有一定的毒副作用。雷公藤甲素，也叫雷公藤内酯醇，是研究最多的成分，它是治疗肿瘤的主要有效成分之一，亦是主要有毒成分。雷公藤甲素纯品为白色柱状结晶，几乎不溶于水。这些缺点大大妨碍了雷公藤在临床应用方面的进一步推广。在提高雷公藤提取物水溶性的同时，降低其毒性，提高药物的药理学半衰期，增强其稳定性及到达靶部位的几率，改变给药途径和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物键合成为本发明的目的。

聚谷氨酸（Polyglutamic acid，PGA）最早发现于1937年。研究人员在炭疽芽胞杆菌与糖化菌的细胞荚膜中发现PGA，是某些微生物荚膜的主要成分之一。之后在枯草芽胞杆菌和纳豆杆菌中也发现PGA。PGA是由谷氨酸单元以肽键的形式缩合而成的一种类多肽分子。

PGA具有以下突出的优点：（1）生物可降解性，PGA在体内可被溶酶体降解为内源性谷氨酸而直接被生物体吸收；（2）易修饰性， PGA主链上大量羧基易于修饰、易于和药物结合；（3）增溶性， PGA可以增加药物的溶解度和稳定性。PGA这些特性使得它成为了一种非常理想的药物载体。

人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA）是人血浆中最丰富的蛋白。其具有安全无毒、可生物降解、生物相容性好等优点，可作为理想的药物载体。2005年美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市后，人血清白蛋白作为新型药物载体日益引起人们的关注。HSA具有很多活性氨基，应用HSA表面的活性基团与药物偶联，在体内酶的作用下连接的化学键缓慢断裂，可以实现缓释、提高药物溶解性、靶向性等目的。

因此，本发明的目的是通过化学方法用聚谷氨酸、人血清白蛋白等水溶性聚合物与雷公藤提取物结合，由此提高雷公藤提取物的溶解性，降低其毒性，延长雷公藤提取物在生物体中的循环半衰期，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。

发明内容

按照本发明的一个方面，提供了通式(I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物：

(I)

其中：

P为水溶性聚合物，选自由α-聚谷氨酸、γ-聚谷氨酸、人血清白蛋白所组成的组；

n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数；

Z为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

D为雷公藤雷公藤甲素。

在本发明的优选实施方案中，聚谷氨酸优选γ-聚谷氨酸。

在本发明的优选实施方案中，所述的结合物为以下通式表示的水溶性聚合物-雷公藤甲素结合物：

其中：

P为水溶性聚合物，优选γ-聚谷氨酸和人血清白蛋白；

n是一整数，最大不超过P上的端基活性官能团数。

Z为连接基团，选自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基组成的组；

根据本发明，其提供包含上述结合为的药物组合物。