[发明专利]一种3‑取代‑4‑异恶唑羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-取代-4-异恶唑羧酸的合成方法。

背景技术

3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物是重要的医药中间和农药中间体，目前，关于3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物的合成方法，如下所述：

1、文献每月化学和欧亚化学工程杂志（Monatshefte fuer Chemie, 2008, 139 (6)， 685-689 和 Eurasian Chemico-Technological Journal，2006, 8 (3), 189-195）报道，以3-取代基-3-氧代丙酸酯为原料，在高温下与原羧酸三乙酯反应生成其取代物2-乙氧基亚甲基-3-取代基-3-氧丙酸酯，之后与和盐酸羟胺环合得到3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

该方法存在如下缺陷：环合有异构体，收率较低。

2、文献德国应用化学（Angew .Chem. Int. Ed. 2008，47，8285–8287）报道以丙炔酸酯和氧化腈在重金属催化下，发生1,3偶极环加成反应得到3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

该方法存在如下问题：该方法用到重金属催化剂，成本高，操作不方便；而且区域选择性受不同取代基的氧化腈影响很大。

3、专利 WO 2008011453 报道以丙炔酸酯和卤代肟反应制备3-取代-4-异恶唑羧酸酯，然后通过水解得到相应的羧酸，如下反应式所示：

WO 2010051549后经改进，将丙炔酸酯制备成3-吡咯（或吗啡啉）基丙烯酸酯，然后与卤代肟反应制备3-取代-4-异恶唑羧酸酯

该方法存在如下缺陷：卤代肟制备困难，收率不高。

另外，上述所有方法存在如下共同问题：区域选择性差，异构体分离困难，反应难以控制，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色的、条件温和、具备大规模制备价值的3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有异构体产生，产物分离困难，总收率低不适合规模生产的技术问题。

本发明的技术方案：

3-取代-4-异恶唑羧酸类化合物，其结构下所示：

其中，R为烷烃基，芳香烃基，芳香杂环基中的一种。当R为脂肪族烷基取代基，或者含有推电子基团的芳香烃基，以及含有推电子基团的芳香杂环基，合成更容易，收率更高。更优选R为甲基、苯基、甲氧基苯基或吡啶基中的一种。

本发明具体的合成路线如下反应式所示：

在上述路线中，以3-取代-3-氧代丙酸酯（I）为起始原料，与盐酸羟胺和碱在水中进行分子间化反应制得3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（II）；化合物（II）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到4-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）；化合物（III）在碱性条件下，经历内酯水解开环，重新关环；酸化得到化合物（IV）3-取代-4-异恶唑羧酸。本发明用于3-取代-4-异恶唑羧酸的方法开发以及大规模化制备。

其中，3-取代-3-氧代丙酸酯（I）在碱性条件下和盐酸羟胺环合制备化合物（II），其中碱可以为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，其用量为盐酸羟胺的0.5～2当量，反应温度为0～50℃。

上述化合物（II）在有机溶剂里和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备得到4-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）。其中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛用量为化合物（II）的1~5当量，反应需在溶剂中进行，所使用的溶剂为甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，反应温度为-10～80℃。

上述化合物（III）在碱性条件下，经历内酯水解开环，重新关环；酸化得到3-取代-4-异恶唑羧酸（IV）。碱性条件中的碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾其中的一种，其量为14-二甲胺基亚甲基-3-取代-4-氢-异恶唑-5-酮（III）的1～5当量，所使用的溶剂为水，反应温度为20～60℃。

本发明的有益效果：本发明涉及一种合成3-取代-4-异恶唑羧酸，该方法具有以下优势：

1）起始原料beta-酮酯大多为简单易得，大部分为商业可得或经过简单化学反应即可制备；