[发明专利]头孢硫脒单晶

说明书

【技术领域】

本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及头孢硫脒单晶、其制备方法、其组合物及其在制药领域中的应用。

【背景技术】

头孢硫脒，化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，其结构式如下：

头孢硫脒属于第一代β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。

头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，在制备头孢硫脒晶体的过程以及其存放过程中，易发生降解，贮存不稳定；且在溶剂中易与溶剂形成氢键，产品析出时容易形成无定形粉末造成产品纯度底，质量不符合药用标准；因此，对其晶型的研制一直是本领域的热点。

目前已报道的头孢硫脒晶型有：专利申请号03136191.9，03142622.0，200410027695.9分别公开了头孢硫脒两种晶型及一种无定形态；另外，还有头孢硫脒醇水化合物的晶型专利200610011896.9，头孢硫脒水合物专利201110068052.9分别都公开了头孢硫脒溶剂化物或水合物的相关晶型。

但直至目前，尚没有关于头孢硫脒单晶的报道。

【发明内容】

因此，本发明的目的是提供一种纯度高、稳定性更好的头孢硫脒新晶型头孢硫脒单晶。

本发明的另一个目的是提供头孢硫脒单晶的制备方法。

本发明还提供头孢硫脒单晶的用途。

本发明还提供含有头孢硫脒单晶的组合物。

本发明的头孢硫脒单晶物理化学特性如下：

(1)外观：无色透明片状晶体，

(2)分子式：C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，

(3)分子结构式:

(4)本发明头孢硫脒单晶，在日本Rigaku公司R-AXIS-RAPID X-射线单晶衍射仪上，使用经过石墨单色化的Mo Kα射线在0.997°≤θ≤25.20°范围以ω/2θ扫描方式收集到10484个衍射点，其中6508个为独立衍射I≥2σ(I)。非氢原子坐标用直接法解出，最小二乘法对非氢原子进行各向异性温度因子修正，最小偏差因子R=0.0721，Rw=0.1873。本发明头孢硫脒为单晶，晶体属于正交晶系，空间群P2₁2₁2₁，晶胞参数晶胞体积晶包内分子数为8，有4个不对称单元，每个不对称单元内含有两个头孢硫脒分子。计算晶体密度d=1.076g/cm³。具体数据见附表1～5。

（5）头孢硫脒单晶结构中晶包内每个不对称单元的两个头孢硫脒分子结构图：见说明书附图1。

本发明头孢硫脒单晶的制备方法为：将乙醇、水、丙酮三种溶剂按任意顺序和比例加入加入洁净的锥形瓶中，乙醇：水：丙酮三者的体积比为4～10：1：0.05～3.67，加入各溶剂期间或前后，加入头孢硫脒，室温下溶解，配成0.05g/ml～0.5g/ml浓度的头孢硫脒溶液。用塑料薄膜封口，并在塑料薄膜上扎若干小孔。存放于一定温度下。约48小时开始有微小晶体生成，至96小时以上，即得。

溶剂配比直接影响头孢硫脒的溶解度，影响单晶的生长。因而溶剂配比非常关键。在本发明所述的一定配比的乙醇/水/丙酮混合溶剂，溶剂加入次序不限，最终配比符合规定即可。

之所以乙醇、水、丙酮三种溶剂选择任意比例，是因为头孢硫脒在三种溶剂中的溶解度和溶解速度不同，但是最终三种溶剂的上述比例的混合溶剂均能有效溶解成0.05g/ml～0.5g/ml浓度的头孢硫脒溶液。

该比例的乙醇与水混合液可以用95%乙醇与水配成，或用无水乙醇与水混合而成。

优选地，本发明乙醇：水：丙醇混合溶剂体积比为6.5～8.5：1：0.39～2.23。