[发明专利]一个二酮哌嗪型化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及海洋天然药物技术领域，是一种从海洋动物柳珊瑚中分离得到具有抗肿瘤活性的二酮哌嗪型化合物Menazepine A及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命和健康的疾病，其死亡率仅次于心血管疾病。据世界卫生组织预计，到2020年，全球每年将新增1500万癌症患者，到2030年，因患癌症死亡人数会增至1320万。目前，全球20％的新发癌症病人在中国，24％的癌症死亡病人在中国。由于目前临床使用治疗癌症药物如烷化剂、抗生素、植物药、抗代谢药、激素类药物都呈现出抗药性、多药耐药性、药效时间依赖性和有明显的毒副作用等缺点，这促使科学家寻找结构新颖药物。

海洋是生命起源地，占地球表面积的70％，生物量约为地球生物总量的87％，生物种类20多万种。海洋环境具有高盐、高压、低温、寡营养等特点，许多海洋生物在这种极端环境中产生了大量生物活性物质。在过去的几十年里，海洋天然产物研究发展非常迅猛，共有1万多个海洋天然产物被报道。其中，具有抗肿瘤活性海洋天然产物尤其引人瞩目，已经成为全世界关注的研究热点。截止到2011年底，已有超过50个海洋天然产物进入临床试验。从加勒比海海鞘Ectetnascidia turbinata中分离得到生物碱Ectetnascidin-743已通过欧洲药品评审委员会(EMEA)审查，用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌，成为第一个来自于海洋的抗癌一类新药。还有一些海洋天然产物，特别含噻唑环或唑环的海洋环肽类化合物，其结构与目前所有使用的抗癌药物结构类型都不相同，但是抗癌活性却更为强烈，已构成了一类完全新型有应用前景的抗癌活性先导化合物。

Menella kanisa为一种分布于中国北部湾的柳珊瑚，但迄今为止，还未见有对M.Kanisa的化学成分研究报道，更是未见从M.kanisa中获得具有抗肿瘤活性的二酮哌嗪类化合物的报道。

发明内容

本发明目的是提供如式(1)所示的二酮哌嗪型化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

化合物1活性测试结果表明，化合物1对人宫颈癌细胞HeLa，人乳腺癌细胞MCF-7，小鼠黑色瘤细胞B16，人肝癌细胞HepG2具有明显的生长抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物。

本发明目的是提供如式(1)所示的化合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的如式(1)所示的化合物1或其他药学上可以接受的载体。

本发明的二酮哌嗪类化合物1是新化合物，对肿瘤细胞具有明显抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物，以治疗恶性肿瘤。本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1

(1)制备本发明二酮哌嗪型化合物类化合物Menazepine A。

将柳珊瑚Menella kanisa新鲜样品4kg剪碎后在室温下浸泡，浸泡顺序为酒精→酒精-二氯甲烷(1：1／V：V)→酒精-二氯甲烷(1：1／V：V)，每次浸泡一周，浸泡液减压(0.09MPa，40℃)浓缩以后，将浓缩液合并，得提取后浸膏。

将浸膏用两倍体积纯水混匀，用等体积的乙酸乙酯溶液相对浸膏萃取三次，得到乙酸乙酯相萃取液，对萃取液进行减压浓缩，得乙酸乙酯萃取物7.21g。

将乙酸乙酯萃取物与粉末状硅胶混合，通风干燥后研磨成粉末状，用湿柱法装入正相硅胶柱内，选择使用CHCl₃-Me₂CO体系(CHCl₃：Me₂CO=10：0，9：1，8：2，7：3／V：V)和CHCl₃-MeOH系统(CHCl₃：MeOH=10：1，10：2，10：3，0：10／V：V)依次梯度洗脱，每个极性段的洗脱液体积为4倍有效柱体积，一共收集了69个流份。通过薄层色谱法检测引导，按照薄层色谱显示的结果，合并其中成分相近的流份，得到了11个分离部位(A-K)。

组份K(1.01g)通过正相硅胶柱色谱(C-C)纯化处理，溶剂采用氯仿-甲醇(10：0，10：1，10：2，10：3.5，0：10，V：V)作为洗脱液，得到四个组份(L1-L4)。组份L3通过HPLC采用甲醇和水进行分离(MeOH：H₂O=10：90，V：V)，得到化合物1(4.5mg)。