[发明专利]一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物合成领域，更为具体的说涉及一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法。

 

背景技术

多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞增生性血液肿瘤。浆细胞具有分泌免疫球蛋白的

功能，但是大部分多发性骨髓瘤患者增生的浆细胞只产生一种称为副蛋白(paraprotein)或M蛋白的对身体无益的免疫球蛋白，正常的浆细胞和其它白细胞被恶性浆细胞替代，导致正常免疫球蛋白合成与分泌减少。多发性骨髓瘤细胞还侵犯身体其它组织如骨组织，并导致肿瘤发生。多发性骨髓瘤是第二大血液肿瘤，患者人数约占所有肿瘤患者的1% ，死亡人数约占所有癌症死亡人数的2%。

来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显着，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。

文献报道的制备来那度胺的路线普遍为3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，不同制备方法的区别在于每步反应后的后处理工艺不同。

譬如，在专利WO2010100476 公开了一种制备来那度胺的方法，其化学反应式如下:

                                                

在这个反应中，首先原料2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)需要在紫外光（汞灯）下照射首先发生溴代作用，但是这种催化反应回流时间长、产率低，因此以这一化合物为起始原料，工业化生产较为困难。同时，由于汞灯对于人体具有伤害，所以在紫外光下劳动不利于员工劳动防护。

同时，由于反应中的参与溶剂多是高毒性物质，且反应时需要长时间回流，因此不利于工业化生产。

发明内容

基于目前3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工业化生产难度大，后续处理工艺繁琐等不足，公开了一种新的合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，所述合成路线如下：

，

其中X表示卤素，优选为Cl、Br。

进一步地，我们还详细公开了，所述步骤为：

步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IV反应，生成化合物II，反应温度为0~80℃；

步骤二、将化合物II在氨气或者尿酸的有机溶剂环境下转化成化合物I，反应温度为80~200℃。

更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：

条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；

条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；

条件三，所述步骤二中有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种。

同时，我们还公开了一种合成3-（4-氨基-1-异吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，所述合成路线如下：

，

其中R为苄基、苄氧羰基、或者叔丁氧羰基。

进一步地，我们还详细公开了，所述步骤为：

步骤一、将化合物III在无机碱的有机溶剂下，与化合物IX反应，生成化合物VIII，反应温度为0~80℃；

步骤二、将化合物VIII在20~80℃的条件下，转化为化合物I，

其中，

情况一、当R为苄基、苄氧羰基时，在催化剂钯碳参与下，氢气还原下转化成化合物I；

情况二、当R为叔丁氧羰基时，在无机酸溶液的作用下转化成化合物I。

更进一步地，我们在前述步骤一和步骤二中，优选以下任一或任意几个条件：

条件一，所述步骤一中无机碱优选为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种；

条件二，所述步骤一中有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种；

条件三，所述步骤二中反应溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一种；

条件四，当采用步骤二中情况一时，催化剂的用量为反应总量的5%~10%；