[发明专利]甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和有机化学领域一系列甾体类5α-还原酶抑制剂。这些化合物可以用于治疗主要由二氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)引起的多种人类内分泌疾病，如良性前列腺增生(Benign prostate hyperplasia，BPH)、前列腺癌、脱发、粉刺、女性多毛症。 

背景技术

5α-还原酶是一个由254个氨基酸组成的多肽，是依赖NADPH辅助因子的膜结合酶，在雄激素敏感组织中都有分布。现己发现5α-还原酶有两种亚型，即αI、αII两种同功酶，它们分别由不同基因编码。αI型常见于肝脏、肾脏、脑、肺、皮肤等组织中；αII型则多分布在前列腺、精囊、附睾中。最新研究表明，在人前列腺组织中αI型和αII型酶都有表达，这两者在将睾酮转化为活性更强的二氢睾酮(DHT)中起到了关键作用。 

二氢睾酮(DHT)的形成同很多人类内分泌疾病有关，如良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌、脱发、粉刺、女性多毛症。BPH在老年男性中的发病率很高，50岁以上发病率近30％，80岁以上高达80％。人们期望通过对5α-还原酶抑制剂的研究，实现治疗BPH及其它与5α-还原酶相关疾病的新突破。 

经典的甾体类5α-还原酶抑制剂共分3-烯酸类、氮杂类甾体和孕酮类三类。非那甾胺(Finasteride，商品名：Proscar，保列治)是首个上市的5α-还原酶抑制剂，属于4-氮杂类甾体化合物，于1988年经FDA批准用于治疗BPH。目前，已有多种5α-还原酶抑制剂进入临床研究或已上市。爱普列特(Epristeride)是一种3-烯酸类5α-还原酶抑制剂，其在美国、英国、意大利、日本、西班牙等国均进入三期临床研究。国内由中国药科大学、上海有机所、扬州制药厂合作攻关，按一类新药的研究要求通过新药审评，已于1998年投产上市。 

本发明在基于甾体类5α-还原酶抑制剂的经典结构、作用机理和大量实验的基础上，对3-烯酸类5α-还原酶抑制剂进行结构改造和优化，设计出一批结构新颖的甾体类5α-还原酶抑制剂，并通过药理实验，证明了其中一些化合物具有良好的5α-还原酶抑制活性。 

发明内容

本发明公开了一系列符合通式一的甾体类5α-还原酶抑制剂化合物及其药学上可接受的盐。经药理实验证明该类化合物具有良好的5α-还原酶抑制活性。 

通式一： 

本通式结构基于对3-烯酸类5α-还原酶抑制剂的改造。 

其中当R¹为COOH时，R²为苯基、2-氰基苯基、2，5-二三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、2-甲基-4-羧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2，5-二甲基苯甲基； 

当R¹为R²为叔丁基。 

本发明进一步涉及通式一的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。 

药理实验显示，本系列发明化合物有不同程度的5α-还原酶抑制作用，部分化合物抑制活性与爱普列特相当，甚至更强。 

本发明通式一至通式三所包含的V～VI类化合物可以用下列方法制备： 

V～VI：雄甾-3，5-二烯-3-羧酸-17β-酰胺类及雄甾-3，5-二烯-3-四氟唑-17β-酰胺类的合成 

其中的R为上述化合物中的取代氨基； 

反应条件及试剂：a)三溴化磷，醋酸；b)草酰氯，上述取代胺类，吡啶；c)氰化亚铜，DMF；d)20％的氢氧化钠水溶液，乙醇；e)叠氮化钠，氯化铵。 

本发明的部分化合物的结构如下： 

药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。 

下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果： 

1.实验材料 

睾酮T(上海久邦化学有限公司产品，批号：0602801)用无水乙醇(AR)溶解稀释至20μmol/L； 

还原性辅酶NADPH(南京大治生物有限公司产品，批号：621706)用Tris缓冲液配至6mmol/L；