[发明专利]一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种四取代烯烃(Z)-Tamoxifen(2)的制备方法，

其特征在于：制备反应路线如下述反应式所示，以α-羰基二硫缩烯酮5a为原料与芳基硼酸6a和6b进行分步偶联反应，然后经过氢化锂铝还原羰基生成(Z)-Tamoxifen（2）；

取代基R⁴为碳原子数1-4的烷基、烯丙基或苄基；

其中：芳基硼酸为Me₂N(CH₂)₂O-C₆H₄B(OH)₂（6a）和PhB(OH)₂（6b），催化剂为Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃(dba=二亚苄基丙酮)、Pd(dba)₂和Pd(PPh₃)₂Cl₂之一；碱为Na₂CO₃、K₂CO₃和Cs₂CO₃之一；铜试剂为CuTC(TC=thiophene-2-carboxylate)、CuI、CuBr和CuCl之一；配体为dppe(1,2-双（二苯膦基）乙烷)、(±)BINAP(外消旋联萘二苯基膦)、dppf(双(二苯基膦基)二茂铁)和PPh₃(三苯基磷)之一；反应溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃（THF）、1,4-二氧六环、叔丁醇和甲苯中的一种或二种以上；5a和中间产物A与6a或6b的摩尔比为1:1-1:2；反应时间1-48小时；反应温度25-110℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到(Z)-Tamoxifen(2)。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳催化剂为Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂之一，用量为5或A的0.05-0.10当量；

α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用碱为Cs₂CO₃和K₂CO₃之一，用量为5或A的1-2当量；

α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用铜试剂为CuI和CuTC之一，用量为5或A的1-2当量；

α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用配体为(±)BINAP和dppe之一，用量为5或A的0.05-0.10当量；

α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应最好在非质子性溶剂四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯之一中进行。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，其最优摩尔比皆为1:1.5；5a和A的摩尔浓度为0.05-1.0M，以0.1M最优。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，最佳反应时间是12-24小时。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应的最佳温度为70-110℃。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：中间产物B的羰基还原所用最佳还原剂为氢化锂铝（LiAlH₄），反应在室温四氢呋喃中进行。

7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮为5a'（即R⁴=Et（乙基））时，制备(Z)-Tamoxifen的效果最佳；