[发明专利](3R,2’R)-格隆溴铵作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及(3R,2'R)-格隆溴铵在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。 

技术背景

M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，共有5种亚型，分别为M1、M2、M3、M4、M5。可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。 

M3受体拮抗剂格隆溴铵具有抗分泌作用且无明显的中枢副作用，其片剂是消化性溃疡的治疗药物，注射剂用于麻醉前用药，口服溶液剂则用于治疗儿童慢性流涎症。上世纪80年代人们发现吸入格隆溴铵(0.1～1.2mg)具有8～12h的支气管平滑肌舒张作用。2005年，诺华和Sosei开始共同研发格隆溴铵吸入性胶囊制剂(NVA237)用于治疗呼吸道疾病，已获得欧盟和日本卫生劳动福利部的批准。 

格隆溴铵分子中因含有两个手性中心而产生四个光学异构体，市售的格隆溴铵是(3S,2'R)及(3R,2'S)一对对映异构体的混合物，因此给药物的疗效和安全性带来一定的不确定性。专利US6307060公开了碘化3-羟基-1，1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯(格隆碘铵)的四个光学异构体，其中，(3S，2′R)构型与M3受体的结合活性最高并与功能性试验结果一致，(3R,2'S)异构体的活性则弱于(3S，2′R)和(3R，2′R)。专利CN103012231A虽公开了格隆溴铵的四个立体异构体，但并未提供(3R，2′R)-格隆溴铵的制备实施例，尤其值得关注的是，CN103012231A虽然进行了离体的抑制豚鼠肠收缩测试和抑制豚鼠气管收缩测试，但其活性测试结果与专利US6307060的测试结果不一致，甚至结论完全相反! 

综上所述，格隆溴铵及其四个立体异构体单体作为胆碱能拮抗剂在疗效和安全性上的差异尚待探究，尤其是(3R,2'R)、(3S,2'R)及(3R,2'S)构型格隆溴铵单体的有效性、安全性及成药性尚不明确。因此，对格隆溴铵及其四个立体异构体单体的深入研究是非常必要的，以开发更安全有效的M3受体拮抗剂。 

发明内容

本发明公开了下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛、过敏性倡导综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物中的用途。 

在对M3毒蕈碱性受体的亲合力测试中，本发明人惊奇地发现，在格隆溴铵及其所有四个立体异构体单体中，式I化合物与M3受体结合活性最高，而格隆溴铵中一个立体异构体(3S,2'R)-格隆溴铵的活性弱于(3R,2'R)-格隆溴铵，另一个立体异构体(3R,2'S)-格隆溴铵活性较(3R,2'R)则弱了超过50倍。对M3毒蕈碱性受体的拮抗作用的功能性实验结果与亲合力测试结果基本一致，式I化合物与M3受体结合活性最高且超过格隆溴铵，(3S,2'R)-格隆溴铵较式I化合物活性弱一倍，(3R,2'S)-格隆溴铵活性较(3R,2'R)则弱了近300倍，而(3S,2'S)-格隆溴铵则几乎失去活性。本发明的活性测试结果与US6307060的测试结果(针对格隆碘铵)有所不同，且与CN103012231A的测试结果完全相反。 

另一方面，尽管格隆溴铵是以固体形式存在的，但本发明人惊奇地发现，当分别制备格隆溴铵的(3S,2'R)及(3R,2'S)两个对映异构体单体时，这两个单体竟然都是油状物!因此，这两个对映异构体单体的成药性几乎是不可能的。而在市售药物格隆溴铵及其所有四个立体异构体单体中，式I化合物不仅在活性测试中表现出了最强活性，且其为性状良好的固体，因此，在成药性方面显著优于油状物的(3S,2'R)-格隆溴铵及(3R,2'S)-格隆溴铵。