[发明专利]含头孢噻呋长效注射剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将头孢噻呋与缓释载体组合制备具有缓释作用的长效注射剂。

背景技术

目前市售的和专利中公开的含头孢噻呋的制剂，有含盐酸头孢噻呋的混悬注射剂和粉针剂、含头孢噻呋自由酸或钠盐的混悬注射剂和粉针剂。其中混悬剂的缓释载体和分散介质多以植物油为主(如：专利CN102018669B；专利CN101485628B；CN101874773B；CN101416968A；CN102397282A；CN101401787B)。专利CN101953889A公开了以水、注射用植物油、表面活性剂为介质制备的含盐酸头孢噻呋的混悬乳剂，专利CN101780088A公开了以聚乙二醇300、或聚乙二醇400和乙醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型注射剂；专利CN102415990A公开了以丙二醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型制剂；专利CN102106857B公开了含头孢噻呋钠的复方粉针剂，专利CN100534433C公开了含头孢噻呋自由酸或盐酸盐的兽用粉针注射剂，该粉针剂具有很好的缓释效果。

专利US5747058和US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种可与水混溶或部分混溶或互溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水能混溶或互溶的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HC0)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种改进的头孢噻呋油质注射剂的制备方法，期望为市场提供新的长效注射剂，也为油质长效注射剂的开发提供新途径。

本发明制剂具体组成和制备方法如下：

制剂组成：在每100ml本注射剂中含有盐酸头孢噻呋或头孢噻呋钠10-20g，HCO0.1-1g或硬脂酸铝0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧剂0.02-0.2g，油性介质加至100m]。油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯和苯甲酸苄酯或油酸乙酯和IPM。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-800.2-0.8g。

在以上所述的每100ml注射剂中还可加入卵磷脂0.010.1g。

制剂制备方法：本制剂的制备方法主要有两种。