[发明专利]偏亚砷酸钠用于治疗组织或器官排异的用途

说明书

本申请是中国专利申请No.200880003873.0的分案申请，原申请的申请日为2008.2.1，申请号为200880003873.0，发明创造名称为砷化合物用于治疗疼痛和炎症的用途。

本申请要求2007年2月2日提交的、临时申请序列号为NO.60/899,007的优先权，其整体通过引用合并此。

技术领域

本发明涉及使用砷化合物来治疗疼痛和炎症以及治疗自身免疫性和免疫性紊乱的方法和组合物。更具地体，本发明的方法和组合物涉及使用偏亚砷酸钠（NaAsO₂）来治疗疼痛、炎症及自身免疫性和免疫性紊乱，包括组织或器官排异。

背景技术

疼痛感觉或疼痛知觉由一组专门的感觉神经元，术语称为痛觉感受器，的外围末梢来调节。各种各样的物理和化学刺激诱导哺乳动物中此种神经元的活化，从而导致识别潜在的有害刺激。然而，不恰当或者过量地活化痛觉感受器能够导致减弱急性或慢性疼痛。

通常，当游离神经末梢遭受机械、热、化学或其它有害刺激时会经历疼痛，该游离神经末梢构成皮肤以及某些内在组织的痛觉接收器。该痛觉接收器能够沿着传入神经元将信号传输入中枢神经系统，并从而到达大脑。

疼痛的原因能够包括炎症、物理伤害、传染病、化学或缺氧损伤、肌肉痉挛和神经性事件或综合症的发作。通过限制功能、减少活动性、合并睡眠（complicating sleep）以及显著地干扰生活质量来无效处理疼痛对经历疼痛的人是有害的。

炎症是一种生理状态，该生理状态在急性形式下以疼痛、发热、发红、发肿和功能丧失等典型征兆为特征。当组织损坏时能够发生炎性疼痛。例如，物理事件、化学事件和热事件、外科手术、感染和自身免疫性疾病能够造成组织损坏和炎症。当组织损坏时，许多内生性诱导疼痛的物质，例如缓激肽和组胺，能够从受损的组织中释放。该内生性诱导疼痛的物质能够结合至感觉神经末梢的接收器，并从而启动传入的疼痛信号。

此外，诱导疼痛的物质能够从痛觉传入末梢释放，且从神经末梢释放的神经肽能够加重炎性反应。这样，在炎症期间，可能萌发肽能外围纤维和增量的肽，许多纤维素显示出物质P（SP）与降钙素基因相关的肽（CGRP）共存。物质P能够诱导内皮细胞收缩，其转而造成外渗，而允许其它物质（缓激肽、AIP、组胺）能够进入伤害区（the cite of injury）和传入神经末梢。由感觉神经末梢释放的物质P也能够使肥大细胞颗粒化。由于诸如组胺和血清胺的炎症介质的释放以及催化缓激肽产生的蛋白化解酶的释放，该过程被认为是神经源性炎症中的重要因素。CGRP显然不产生血浆外渗，但是其是有效的血管扩张剂，且也与SP以及其它炎症介质协同作用，以提高血浆外渗。所有上面列出的炎症介质能够敏化疼痛感受器或者产生疼痛。因此，抑制炎症介质的释放和/或活动可能在治疗以下普通炎症性疾病中是有用的：诸如，例如，哮喘、关节炎、皮炎、鼻炎、膀胱炎、齿龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病（astro-intestital diseases）或偏头痛。

尽管炎性疼痛通常是可逆的，且当受损的组织被修复或者诱导疼痛的刺激物被移除时可减退，然而，目前用于治疗慢性炎性疼痛的方法具有许多缺点和不足。因而，治疗疼痛症状的典型的口服给药、注射给药或局部施用的止痛药物，例如，治疗引起炎性疼痛因素的抗生素，能够造成药物大面积全身分布和不良副作用。此外，目前用于炎性疼痛的治疗经历短期的药物疗效，随着可能产生的不断增长的耐药性和抗药性、抗体发展和/或药物依赖和上瘾，必须频繁地重复给药，所有的这些治疗均不能令人满意。而且，频繁的药物施用增加了对患者用药方案的开支，且可能要求患者记得遵守剂量时间表。

治疗炎性和肌肉疼痛的实例包括阿司匹林和布洛芬在内的非甾体类抗炎药（NSAID）；以及诸如吗啡的阿片类药物。

NSAID通过抑制由受损伤的组织释放的前列腺素的产生来减轻疼痛。已经显示前列腺素是疼痛和炎症的外围介质（如在关节炎疾病中），以及降低它们的浓度可对患者提供救助。已经表明前列腺素参与脊髓和大脑中疼痛的调节，这可以解释NSAID在某些不涉及炎症或外围组织损伤的疼痛状态中的止痛效果。然而，前列腺仅仅是若干疼痛介质中的一个。因此，NSAID具有活性上限，在此活性上限，增加剂量不会减轻更多疼痛。

此外，NSAID具有副作用，这限制了其使用。例如，其能够造成对胃肠道的刺激，且长期使用可能导致内脏发展大量的溃疡。这在频繁使用NSAID治疗关节炎症状的高龄患者中显得尤为真实。