[发明专利]一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及嘧啶类化合物的制备方法，具体为一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，在农药和医药研发领域中占有重要的地位，农用化学除草剂，医用止痛剂，抗癌药等药物以及染料大多数含有嘧啶类结构。

2-氯-4-取代嘧啶类化合物其结构式为：

，

因其2位的氯原子化学性质活泼，可以进行取代和偶联等多种反应，从而可以制备出各种2-取代嘧啶类化合物，是一种重要的化学中间体，广泛应用与农药和医药领域。

关于2-氯-4-取代嘧啶类化合物的合成已有一些报道，如世界专利WO2006081388A2，WO2007042806A1，WO2007118859A1，WO2012145569A1以及文献Tetrahedron Vol. 48. No. 37, pp. 8117-8126.1992和Tetrahedron Letters 53 (2012) 5049–5055同时涉及了它的一种合成方法：

 ，

式中R为烷基或环烷基，X为O或N，4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物为反应副产物。

  该方法主要存在以下问题：2位的氯原子化学性质活泼，也会发生取代反应，反应的选择性较差，会生成4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物这两类副产物，导致2-氯-4-取代嘧啶化合物收率比较低，而且通常4-氯-2-取代嘧啶化合物跟产物的极性相似，分离纯化比较困难，影响产品质量。

发明内容

  针对上述问题，本发明提供了一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，其反应选择性高，能有效避免取代反应中异构体和副产物的产生，进而提高了产品收率，并且产品易于纯化、质量优良。

一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法，所述2-氯-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：

 （）

式中，G为氢、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氨基、酯基或卤素，

       X为O或N，

       R为烷基或环烷基，

其特征在于：起始原料为2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物，其结构式为：

   （）

式中G与通式（）中的限定相同，

所述制备方法包括以下步骤：

步骤1：2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物与碱在反应溶剂一发生取代反应，得到中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物，2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物的结构式为：

 

   （）

式中R、X和G与通式（）中的限定相同，

步骤2：步骤1种所得中间产物2-甲硫基-4-取代嘧啶类化合物与反应溶剂二发生氯化反应，得到终产物2-氯-4-取代嘧啶类化合物。

其进一步特征在于：

步骤1中的反应溶剂一选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠，所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠；

步骤2中反应溶剂二选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、磺酰氯、草酰氯。

所述以2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物为起始原料的化学反应路线如下：

式中R、X和G与通式（）中的限定相同。

采用本发明的制备方法后，以2-甲硫基-4-氯嘧啶类化合物为起始原料经取代和氯化得到最终产物2-氯-4-取代嘧啶类化合物，整个过程操作方便，避免了4-氯-2-取代嘧啶化合物和2,4-二取代嘧啶化合物这两类副产物的产生，提高了产品收率，并且产品易于纯化，质量优良。

具体实施方式

  为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式具体介绍。

实施例1：

步骤1、制备化合物（2）：

将起始原料（1）23.2 克（0.1摩尔）溶于120 毫升甲醇中，0摄氏度下缓慢分批加入 4 克（0.1摩尔）氢氧化钠，加完后反应液慢慢升至室温，搅拌6小时，将反应液倒入200毫升冰水中，乙酸乙酯（200毫升）萃取3遍，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到20克白色固体（2），收率87%。LC-MS (ESI): m/z 229 (M+1)⁺。

步骤2、制备化合物（3）：