[发明专利]CTHRC1基因在制备检测/治疗宫颈癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及生物药，尤其涉及CTHRC1基因在制备检测/治疗宫颈癌药物中的应用。

背景技术

宫颈癌已经被公认为是一个感染性癌，是世界范围内常见的妇科癌症，亦是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，占全球女性因肿瘤致死病因的第四位。据国际癌症研究所(IARC)最新统计资料显示，2008年全球有52.98万宫颈癌新发病例，27.51万死亡病例，平均2分钟就有1名女性死于宫颈癌[Jemal A,Bray F,Center MM,Ferlay J,Ward E,Forman D:Global cancer statistics.CA Cancer J Clin2011,61(2):69-90.]。2010年美国宫颈癌预测新发病例数为12,170，预计死亡病例4,220例[Jemal A,Siegel R,Xu J,Ward E:Cancer statistics,2010.CA Cancer J Clin2010,60(5):277-300.]。宫颈癌的发生与HPV的感染密切相关，持续的HPV感染促进了癌前病变到宫颈癌的发展[Hutchinson DJ,Klein KC(2008).Humanpapillomavirus disease and vaccines.American journal of health-system pharmacy:AJHP:official journal of the American Society of Health-System Pharmacists65:2105–2112.]。CTHRCl(collagen triple helix containin1，三螺旋重复胶原蛋白Ⅰ)基因是2005年发现的一个新基因，最先是在对正常大鼠动脉和球状损伤动脉的差异表达序列筛选中发现的。它瞬时表达于损伤血管部位，通过抑制胶原基质的沉积和促进细胞迁移参与了血管的损伤修复过程。（Pyagay,P.et al.Collagen triple helix repeat containing1,a novel secreted protein in injured and diseased arteries,inhibits collagen expression and promotes cell migration.Circ.Res.,2005.96,261–268.）。在血管细胞中表达的CTHRC1，通过调控转化生长因子-β（TGF-β）的响应，从而抑制TGF-β的靶基因和胶原蛋白的表达（LeClair,R.et al.The role of collagen triple helix repeat containing1in injured arteries,collagen expression,and transforming growth factor beta signaling.Trends Cardiovasc.Med.,2007.17.202–205；LeClair RJ,Durmus T,Wang Q,Pyagay P,Terzic A,Lindner V.Cthrc1is a novel inhibitor of transforming growth factor-_signaling and neointimal lesion formation.Circ Res2007;100:826-33）。CTHRC1在胚胎期的许多器官中有强烈的表达，特别是在增长的板状软骨和骨基质中，在那里它通过调节Smad2/3和TGF信号控制胶原沉积（LeClair RJ,Durmus T,Wang Q,Pyagay P,Terzic A,Lindner V.Cthrc1is a novel inhibitor of transforming growth factor-_signaling and neointimal lesion formation.Circ Res2007;100:826-33；Durmus T,LeClair RJ,Park KS,Terzic A,Yoon JK,Lindner V.Expression analysis of the novel gene collagen triple helix repeat containing-1(Cthrc1).Gene Expr Patterns2006;6:935–40）。在正常成人组织中CTHRC1表示很低，但在病理状态下会出现激增如损伤的动脉或皮肤伤口（Yamamoto S,Nishimura O,Misaki K,Nishita M,Minami Y,Yonemura S,et al.Cthrc1 selectively activates the planar cell polarity pathway of Wnt signaling by stabilizing the Wnt-receptor complex.Dev Cell2008;15:23–36）。CTHRC1蛋白通过促进Wnt配体和Frizzled受体复合物的形成积极调节PCP-Wnt信号通路（Li YW,Dudley AT.Noncanonical frizzled signaling regulates cell polarity of growth plate chondrocytes.Development2009;136:1083–92）。通过PCP-Wnt信号途径，CTHRC1调节胚胎发育时的细胞运动。在骨骼组织的发展中，PCP-Wnt信号通路能调节软骨细胞的成熟和软骨形成。通路内的基因的改变随着会出现软骨生成，胶原沉积的失调，和软骨形态变化的（Li YW,Dudley AT.Noncanonical frizzled signaling regulates cell polarity of growth plate chondrocytes.Development2009;136:1083–92；Ahrens MJ,Li Y,Jiang H,Dudley AT.Convergent extension movements in growth plate chondrocytes require gpi-anchored cell surface proteins.Development2009;136:3463–74）。CTHRC1转基因小鼠表现出成骨细胞的骨形成增加，分化加剧和骨原细胞的钙化（Kimura,H.et al.Cthrc1is a positive regulator of osteoblastic bone formation.PLoS ONE,2008,3,e3174）。通过与Wnt5a相互作用，CTHRC1还参与了激活平面细胞极性通路，这暗示CTHRC1在细胞发生过程中有调控形态的作用。在成年人，CTHRC1调节肿瘤细胞迁移和侵袭。一项人类肿瘤互补的DNA阵列分析表明，CTHRC1基因在大多数人类的实体癌有表达。CTHRC1在浸润原发性和转移性黑色素瘤中有表达，但在良性痣或非侵入性样本中无表达。抑制CTHRC1表达能减少黑色素瘤细胞的体外迁移（Tang L,Dai DL,Su M,Martinka M,Li G,Zhou Y.Aberrant expression of collagen triple helix repeat containing1in human solid cancers.Clin Cancer Res2006;12:3716–22）。在大多数隆凸性皮肤纤维肉瘤（一种局部侵袭性的频繁转移的肿瘤）中有CTHRC1表达，但在多数良性的纤维组织细胞瘤无表达¹⁴。Wang,L.et al.Collagen triple helix repeat containing-1in the differential diagnosis of dermatofibrosarcoma protuberans and dermatofibroma.Br.J.Dermatol.,2011,164,135–140）。乳腺癌中CTHRC1的表达显著高于正常组织或癌前期病变组织，而且与骨转移的风险有关联（Kharaishvili,G.et al.Collagen triple helix repeat containing1protein,periostin and versican in primary and metastatic breast cancer:an immunohistochemical study.J.Clin.Pathol.2011,64,977–982.）。CTHRC1在胰腺癌中有高表达，通过调节胰腺癌细胞的活力和粘附性从而在肿瘤进展和转移中发挥作用（Park EH,Kim S,Jo JY,et al.Collagen triple helix repeat containing-1promotes pancreatic cancer progression by regulating migration and adhesion of tumor cells.Carcinogenesis.2013Mar;34(3):694-702.）。此外，在肝癌中CTHRC1过表达往往与巨大肿瘤大和晚期肿瘤先关。多因素分析表明CTHRC1是肝癌的一个独立预后因素。在肝癌中CTHRC1通过提高肿瘤细胞的黏附和迁移能力从而促进肿瘤的侵袭和转移（Chen YL,Wang TH,Hsu HC,et al.Overexpression of CTHRC1 in Hepatocellular Carcinoma Promotes Tumor Invasion and Predicts Poor Prognosis.PLoS One.2013Jul29;8(7):e70324.）。然而，至今未见CTHRC1与治疗其他癌症相关的报道。