[发明专利]一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法

权利要求书

1.一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法，所述替格瑞洛的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS号:274693-27-5，结构式如下：

                                                

该方法包括以下步骤：

化合物2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐（V）与化合物4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶（化合物Va）在溶剂中，加入碱，高温条件下l反应生成化合物IV：

 

化合物IV 在二氯甲烷中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物III；

 

化合物III在溶剂中，加入碱，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐（化合物IIIa）反应得到化合物II：

 

化合物II脱保护，得到化合物I；

。

2.根据权利1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物IV的制备中，所述的溶剂为乙二醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、DMF中的一种或者几种，优选为乙二醇。

3.根据权利1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物IV的制备中，所述的碱为DIPEA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺，优选DIPEA。

4.根据权利1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物IV的制备中，所述的高温条件为75 oC～95 oC，优选75 oC～85 oC。

5.根据权利1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物II的制备中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或者几种，优选乙酸乙酯。

6.根据权利1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物II的制备中，所述的碱为碳酸氢钠或者碳酸氢钾，优选碳酸氢钾。

7.根据权利要求1所述的抗凝血药替格瑞洛的合成方法，其特征在于：化合物II在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种的溶剂环境下，脱去保护基团，得到化合物I。