[发明专利]含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物，以及其制备方法及其应用。

背景技术

自从1962年Stanley Cohen等首次报道分离纯化出EGF并确认其对应的受体EGFR（epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体），围绕EGFR及其家族的相关研究取得了一系列的进展。EGFR是一个巨大的跨膜蛋白，从N末端到C末端可分为三个区：胞外区、跨膜区和胞内区。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。研究表明，超过60%的恶性肿瘤科出现一种或几种EGFR家族受体过表达或突变。在过去的时间里，EGFR抑制剂在肿瘤治疗中得到了快速发展，然而早期上市的药物如Gefitinib和Erlotinib的临床试验和治疗中，仅有一部分的患者对药物有反应。研究进一步发现，最初治疗有效的患者在6-12个月也会出现二次突变而耐药，结果显示50%的患者耐药是由于EGFR20位的外显子T790M突变影响了ATP分子和EGFR酪氨酸激酶的ATP结合区的亲和力。

不可逆抑制剂（包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等）可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，可以对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药。其中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，FDA已批准afatinib片以商品名Gilotrif上市，作为一种口服的、新的一线治疗药物，用于经由FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。Afatinib是勃林格殷格翰首个肿瘤学药物，是首个不可逆EGFR家族阻断剂，该药的成功上市为开发针对耐药的EGFR抑制剂提供了一个契机。

发明内容

本发明的目的是提供一种含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物，包括其对映异构体，具有以下结构式I：

其中：

R1为取代或者未取代的C6~C10芳基或取代或未取代的C3~C12杂芳基，所述的取代为被C1~C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2~C6炔基、C2~C6烯基、C1~C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3~C6环烷基和C3~C6杂环烷基中的一种或多种所取代。

R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、R4-(CH2)a-Y-、R4-(CH2)a-Z-(CH2)b-Y-、Het-W-(CH2)n-Y-；其中Y、Z、W各自独立为-O-、-S-或-N(R5)；Het为3~6元杂环基或5元含氮杂芳基；a为0~6，b为0~4；R5为C3~C5环烷基、-NR6R7、-OR8；R6和R7各自独立地为氢、C1~C6烷基、Het-W-(CH2)b-、或R8-W-(CH2)b-；R8为氢、或者C1~C6烷基。

R3选自氢、卤素、羟基、氨基、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基、C2~C6链烯基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基。

X取自O或S。

所述的含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物或者其对应异构体为如下任一化合物：

(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物1）；

(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物2）；

(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3S-基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物3）；

(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3S-基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物4）；

(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(N-甲基吡咯-3S-氧基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物5）；

(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-2-吡咯烷酮-4-甲酰胺（化合物6）；

(S)-N-(4-(2,4-二氟-3-氯-苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-甲氧基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺（化合物7）；