[发明专利]含硫酸头孢喹诺和甲磺酸达氟沙星的长效注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将硫酸头孢喹诺和甲磺酸达氟沙星与缓释载体组合制备具有缓释作用的复方注射剂。

背景技术

硫酸头孢喹诺是动物专用的头孢类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用小、残留低等特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抗菌作用。主要用于畜禽细菌性疾病的防治，目前市售产品为粉针剂和2.5％混悬剂。粉针剂注射溶媒为无菌水或生理盐水，每日注射一次，一个疗程一般连续给药35天。

甲磺酸达氟沙星为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有杀灭作用。目前市售产品有口服制剂(可溶性粉剂)和注射液。注射液溶媒以水为主，活性成份浓度为1％或2.5％，应用该制剂，需每日注射一次，一个疗程需连续给药3-5天。因此，目前市售注射剂存在药效维持时间短，注射次数多、给药体积大等不足。多次注射浪费财力和人力，而且每次注射都引发动物产生不同程度的应激反应，因此开发长效制剂有利于临床应用，具有很好的商业前景。

专利CN102600075A公开了一种甲磺酸达氟沙星混悬液及制备方法，该制剂为一种以大豆油或棉籽油为介质制备的油悬剂，专利中描述：猪颈部肌注该油悬剂2.5mg／kg b.w.，有效血药浓度维持时间可达60小时以上。专利CN101982173B公开了适用于畜禽的甲磺酸达氟沙星-阿莫西林混悬注射液及其制备与应用，该制剂为一种以大豆油为介质制备的油悬剂，药效维持时间长达48小时。

专利CN101978947B公开了一种长效硫酸头孢喹诺注射液，该制剂为一种以大豆油、卵磷脂和表面活性剂为载体制备的油悬剂，专利中描述：猪肌注该油悬剂3mg／kgb.w.，药物消除半衰期长达19小时，比市售制剂的消除半衰期延长近一倍。

临床实践表明，硫酸头孢喹诺与甲磺酸达氟沙星组合应用，对猪巴氏杆菌病、链球菌病和胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对动物支原体和细菌混合性感染的防治效果更好，可以起到用单一一种药物往往不能达到的治疗作用。因此，开发复方长效注射剂可显著减少用药次数，便于临床使用。

专利US5747058，US2006／0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为4585％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供甲磺酸达氟沙星和硫酸头孢喹诺兽用复方注射剂的制备方法，期望为市场提供更好的复方长效注射剂，也为长效复方注射剂的开发提供新途径。