[发明专利]含硫酸头孢喹诺与盐酸多西环素的复方注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将硫酸头孢喹诺和盐酸多西环素与缓释载体组合制备具有缓释作用的复方注射剂。

背景技术

目前市售的兽用多西环素注射剂和专利公开的技术，其剂型多为溶液型，该剂型在制备过程中适于在充氮条件下进行，并且制剂中的水、有机溶剂、助溶剂、抗氧化剂等助剂的用量和制剂的pH值等要求严格，稍有偏差，制剂的稳定性便会出现问题，该剂型不易制备出稳定的高浓度制剂，缓释效果也不明显，该剂型对注射部位的组织损伤明显。专利CN101862293B公开了以植物油和表面活性剂为载体制备的含盐酸多西环素的混悬液，该制剂稳定性好、具有缓释作用，一次用药，药效维持时间长达2天。专利CN102440998A描述的是一种以植物油为载体制备的含盐酸多西环素和磷酸替米可星的复方制剂。专利CN102895245A描述的是一种含盐酸多西环素和甲氧苄啶的水包油型纳米乳制剂。

硫酸头孢喹诺是动物专用的头孢类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用小、残留低等特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抗菌作用。主要用于畜禽细菌性疾病的防治，目前市售产品有粉针剂和2.5％的混悬剂，粉针剂注射溶媒为无菌水或生理盐水，每日注射一次，一个疗程一般连续给药3-5天。

专利CN101978947B公开了一种长效硫酸头孢喹诺注射液，该制剂为一种以大豆油、卵磷脂和表面活性剂为载体制备的油悬剂，专利中描述：猪肌注该油悬剂3mg／kg b.w.，药物消除半衰期长达19小时，比市售粉针剂的消除半衰期延长近一倍。

临床实践表明，硫酸头孢喹诺和盐酸多西环素组合应用，对猪链球菌病和猪胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对动物混合性感染有优秀的防治效果，可以起到用单一一种药物往往不能达到的预期治疗作用。因此开发复方制剂可减少用药次数，便于使用。

专利US5747058，US2006／0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供盐酸多西环素和硫酸头孢喹诺兽用复方注射剂的制备方法，期望为市场提供更好的复方长效注射剂，也为长效复方注射剂的开发提供新途径。