[发明专利]一种制备醋酸地加瑞克的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽类药物的制备方法，是一种合成促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑下垂体的GnRH受体可逆的结合，减少促性腺激素及睾酮的释放，从而发挥抗前列腺癌作用的特效药-醋酸地加瑞克的制备方法。

背景技术

地加瑞克，英名为： Degarelix，为一种含有7个非天然氨基酸的线性十肽，结构式如下： 

肽序列为：

AC-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH₂

醋酸地加瑞克是一种合成的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑下垂体的GnRH受体可逆的结合，减少促性腺激素及睾酮的释放，从而发挥抗前列腺癌作用。以往激素疗法治疗前列腺癌时初期会造成睾酮浓度激增,由此可能暂时促进肿瘤生长而不是抑制它,但醋酸地加瑞克无此现象。来自比利时法语区鲁汶大学的Bertrand Tombal和来自德国柏林本杰明·富兰克林医疗中心的Kurt Miller对来源于2328例不同国家的前列腺癌患者的荟萃分析研究发现，与接受促黄体生成素释放激素激动剂相比，接受醋酸地加瑞克治疗的患者，总体生存率明显上升，前列腺癌的症状控制得到改善，骨折概率降低，肾脏以及泌尿系统的不良反应减少，还可显著降低心血管事件的风险。

国外相关的专利报道如下：

    WO2011066386和US5925730A采用Boc固相合成策略，临时保护基的脱除都是在酸性条件下进行。虽然有效的避免了二氢乳清酸在碱的条件下重排成海因结构的副产物，但是Boc策略最终要用到HF进行裂解，对人和环境有较大的危害。

    WO2010121835采用Fmoc固相合成策略，以Rnik Amide AM或Rnik Amide MBHA为固相载体，5位和6位分别以Fmoc-Aph(L-Hor)-OH和Fmoc-Aph(Cbm-tBu)-OH进行偶联。该方法操作复杂，且L-Hor在之后的反复脱保护过程中容易发生重排成海因结构的副产物，同时Aph(Cbm-tBu)侧链上保护基的脱除是在水溶液中进行，进一步加大了发生重排的可能性。

目前国内与合成相关的只有3篇报道：

    中国专利CN102329373A发明公开了一种地加瑞克的固相合成工艺。该发明的方法包括如下步骤：以Fmoc保护的氨基树脂为起始原料，按照固相合成的方法，用DIC/HOBt或DIC/HOAt为偶联剂进行接肽反应，按照氨基酸序列依次连接保护氨基酸，其中5位苯丙氨酸残基侧链氨基先以Trt或Alloc保护，相应的去保护后偶联上氢化乳清酸，裂解得到粗肽，两次纯化后得到精肽（收率：40%，纯度：99.8%）。该方法由于在树脂上使用10%TFA除去三苯甲基，再会影响酸敏感的Boc等基团，而使用四（三苯基膦）钯脱去Alloc，金属残留再会影响重金属含量超标，会导致产品质量和含量不高。

    中国专利CN10295217A发明公开了一种合成地加瑞克的方法。以Fmoc保护的氨基树脂为起始原料，按照固相合成的方法，用DIC/HOBt为偶联剂进行接肽反应，5位苯丙氨酸残基侧链氨基相连的氢化乳清酸片段先以三苯甲基保护，使用10%TFA去保护后偶联上氢化乳清酸。该方法由于在树脂上使用10%TFA除去三苯甲基，再会影响酸敏感的Boc等基团，导致产品质量和收率不高，而且用的生产原料较贵直接导致生产成本偏高、工业生产困难。

    中国专利CN102428097A发明公开了一种地加瑞克的合成方法。以Fmoc保护的氨基树脂为起始原料，按照固相合成的方法，用DIC/HOBt为偶联剂进行接肽反应，去保护选用哌啶和烷基取代哌啶，可以防止Aph（L-Hor）的二氢尿嘧啶部分转化为乙内酰脲部分。裂解纯化得到单杂小于0.3%，总收率为：37%。该方法为传统的固相多肽合成方法，用的生产原料较贵且总收率只有37%，该方法缺乏足够的新颖性且生产成本高，不适于工业化规模生产。

本发明人用已发表文献的合成方法，制备醋酸地加瑞克，发现现有地加瑞克的固相合成方法中，存在合成不充分、投料比大、成本高的缺陷，且由于纯度和收率不高，原料价格昂贵，不适于工业化规模生产。为此，本发明人对醋酸地加瑞克的制备方法进行了研究，从而得到了本发明的技术方案。

发明内容