[发明专利]达玛烷型三萜衍生物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及达玛烷型三萜衍生物的用途，具体涉及达玛烷型三萜皂甙、达玛烷型三萜及以达玛烷型三萜为母体结构进行改造的衍生物、包含该类衍生物的组合物和植物提取物在制备AMPK激动剂中的用途，以及在制备用于治疗或预防与AMPK相关的疾病的药物中的用途。

背景技术

目前，II型糖尿病已经成为威胁人类健康的主要疾病，其主要发病机制为胰岛素抵抗。因此，通过非胰岛素依赖机制促进葡萄糖的摄取和脂肪酸的氧化成为II型糖尿病防治的重要途径。近年来研究发现单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）是一个重要的Ser/ThrD蛋白激酶，它能感应细胞和整体的能量代谢状态并调节其平衡(Zhang B.B.,et al.,AMPK:an emerging drug target for diabetes and the metabolic syndrome.Cell Metabolism.9,407-416(2009))。AMPK被激活时，分解代谢途径启动并促进ATP的生成，比如，葡萄糖酵解和脂肪酸氧化；代谢途径降低节约ATP的消耗，例如，甘油三酯和胆固醇的合成。由于其在全身能量平衡中的重要作用（包括调节血浆葡萄糖、脂肪酸氧化和糖原合成等），AMPK已经成为II型糖尿病领域研究的热点。AMPK激动剂也因被认为是一类有潜力的治疗II型糖尿病的制剂而受到广泛研究。除此之外，由于AMPK在能量调节方面的重要作用，AMPK激动剂也也被广泛用于与AMPK相关的各种疾病的预防和治疗，包括代谢性疾病、癌症、心血管疾病、肝炎、肝硬化等（符庆瑛，高钮琪。蛋白激酶AMPK的研究进展。生命科学，17，147-152（2005）；薛洁，郭茂娟，姜希娟，马东明。AMPK与动脉粥样硬化关系的研究进展。天津中医药大学学报。31,126-128（2012）；葛斌，谢梅林，顾振纶，周文轩，郭次仪。AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展。中国药理学报。24,580-583（2008））。但是目前关于AMPK直接激动剂的研究报道非常少。因此，对AMPK激动剂的发现研究具有重要意义。

达玛烷(dammarane)型三萜为四环三萜，由环氧鲨烯按照椅式-椅式-椅式构象闭环形成。达玛烷型三萜多以皂苷形式存在，达玛烷型三萜皂苷是人参、西洋参、绞股蓝和三七等名贵中药材中的重要生物活性成分。由于达玛烷三萜及其皂苷，特别是人参皂苷具有明显的生理活性，因而从本世纪初开始就引起了广泛地关注，其各种药理活性也被大量报道(Qi,L.W.,et al.,Ginsenoside from American ginseng:chemical and pharmacological diversity.Phytochemistry.72,689-699(2011))。其药理活性主要有：抗肿瘤、降血糖、对神经系统和心血管系统的作用、抗氧化、抗抑郁、增加免疫力等(Attele,A.S.,et al.,Ginseng pharmacology:multiple constituents and multiple actions.Biochem.Pharmacol.58,1685-1693(1999))。尽管如此，仅有少量文献报道了为数不多的达玛烷三萜或其皂苷具有AMPK激动活性（Nuyen,P.H.,et al.,New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase(AMPK)from Gynostemma pentaphyllum.Bioorg.Med.Chem.19,6254-60(2011)）。因此，我们对该类化合物的AMPK激动活性进行了详细研究。

发明内容

本申请的发明人通过建立一个新颖的基于均相时间分辨荧光共振能量转移原理(HTRF)的筛选模型，在重组人源AMPK三亚基蛋白α2β1γ1分子模型上对惠州绞股蓝标准提取物和陕西绞股蓝标准提取物进行了筛选，发现这两个提取物可以剂量依赖性地激活AMPKα2β1γ1。随后对西洋参、惠州绞股蓝和陕西绞股蓝中的主要成分进行分离，并以其中的活性达玛烷型三萜为先导化合物进行结构修饰，发现了一系列达玛烷型三萜类衍生物可以很好激活AMPKα2β1γ1磷酸化，可用于AMPK直接激动剂的制备。

因此，本发明的目的是提供了通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备AMPK激活剂中的用途。

其中：