[发明专利]制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法。

背景技术

19-去甲-5(10)-雄烯二酮是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，可用于合成米非司酮等多种药物。米非司酮为新型抗孕激素，还能用于治疗青光眼。19-去甲-5(10)-雄烯二酮及其17位缩酮保护衍生物的结构式为：

目前，19-去甲-5(10)-雄烯二酮主要是通过碱脱工艺制备，以醋酸妊娠双烯醇酮为起始原料，经过九步反应，以40%收率转化生成4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮，然后以铬酸-硫酸为氧化剂，将4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮转化成4-雄甾烯-19-羧基-3,17-二酮，羧基物在吡啶中加热碱性脱羧，以60%左右的收率得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮。

这种制备工艺路线长，总收率低，导致19-去甲-5(10)-雄烯二酮的工业化生产效率低。并且该工艺路线中最终的碱脱步骤需使用吡啶作为溶剂，而吡啶有强烈刺激性，会麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，长期吸入会导致肝肾损害，可引起皮炎。

现有技术中对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物进行水解，得到19-去甲-4-雄烯二酮的报道比较多见，一般采用盐酸甲醇体系，收率可以达到95%以上。但是，目前文献报道中对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物进行水解，没有反应条件可以只得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮。Plate等人报道采用乙二酸甲醇体系得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护的混合物。酸性过大，19-去甲-5(10)-雄烯二酮会异构化为19-去甲-4-雄烯二酮；酸性太小，17位的缩酮保护基无法脱除，因此17有位缩酮保护基的伯奇还原产物的水解反应是个难题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，它可以得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮或其17位缩酮保护衍生物。

为解决上述技术问题，本发明制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法的技术解决方案为：

以雌酚酮为原料，先依次通过醚化反应、缩酮保护反应、伯奇还原反应得到伯奇还原产物；反应式如下：

其中，R¹基团为H、OH中的一种；R²基团为CH₃、CH₃CH₂中的一种；

然后用低级脂肪酸作为催化剂，将伯奇还原产物经选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物；

所述19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物包括19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。

所述低级脂肪酸为低级脂肪酸的一元酸或二元酸；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的二元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的一元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。

所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的二元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；反应式为：

所述低级脂肪酸的二元酸是草酸、丙二酸、丁二酸中一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种；

所述伯奇还原产物与低级脂肪酸的二元酸的质量比为1:2～2:1；所述伯奇还原产物在溶剂中的浓度为0.05～0.5mol/L；所述溶剂是水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为1:1～1:5。

所述反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。

所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的一元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物；反应式为：

所述低级脂肪酸的一元酸是醋酸、丙酸、丁酸中的一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。