[发明专利]一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用。

背景技术

热休克蛋白gp96存在于人和动物几乎所有细胞的内质网膜中，也存在于某些细胞的质膜上，它是热休克蛋白90家族（HSP90）中的成员。人的gp96蛋白由803个氨基酸组成，N端21个氨基酸为信号肽序列，因此成熟的蛋白由782个氨基酸组成。Gp96是糖蛋白，该分子拥有6个潜在的糖基化位点。犬类的gp96（与人的gp96高度同源，有98.5的同源性）与ATP结合的晶体结构已经解析，单个分子分为N端结构域、中间（M）结构域和C端结构域，gp96以同源二聚体的形式存在，其N端结合ATP，C端形成二聚化，整个二聚体从C端到N端围绕分子中轴左旋扭曲形成扭曲的V字形。该分子与ATP的结合及发挥水解ATP的功能与其构象变化相关，其构象变化涉及N端结构域和M段结构域的90°的旋转，gp96构象变化引发与其它蛋白的结合或释放。

HER2又称为erbB-2，它是原癌基因属于EGFR家族成员，编码一种酪氨酸激酶受体。该家族共有四个成员（即HER1、HER2、HER3和HER4）。HER2与该家族的其它三个成员之间可以形成异源二聚体，该异源二聚体与配体结合后，能活化下游信号通路。HER2在正常细胞和肿瘤细胞的生长、分化、恶性转化和抵抗化疗药物的过程中起着重要的作用。HER2的过表达可以向肿瘤细胞提供促有丝分裂的信号，导致肿瘤细胞生长速度加快，并抵抗细胞凋亡。HER2过表达的肿瘤恶性程度高、迁移性和浸润性强，对化疗药物更加不敏感，且治疗后复发的可能性更大。HER2在包括乳腺癌在内的多种上皮源性肿瘤中过度表达，与乳腺癌的发生、发展、预后等关系密切。大约四分之一的乳腺癌病人有HER2的基因扩增或蛋白过表达，HER2的过表达与淋巴结转移的数目和病人预后不良有关。因此HER2是极具发展前途的治疗靶位，抑制HER2基因表达对治疗HER2阳性的乳腺癌将有着很重要的意义。Trastuzumab（即赫塞汀）是一种人源化的HER2单克隆抗体，对HER2基因扩增和过表达的乳腺癌病人，trastuzumab单独应用或与其它药物联合应用有效率可分别达到25％或50％，赫塞汀目前已成为乳腺癌等治疗的一线药物，销售额位居肿瘤生物治疗药物前列。

发明内容

本发明的目的是提供一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用。

本发明提供了一组化合物，为如下（a）或（b）：（a）式（Ⅲ）所示的化合物A3、式（Ⅱ）所示的化合物A2、式（Ⅳ）所示的化合物A4、式（Ⅵ）所示的化合物A6、式（Ⅴ）所示的化合物A5或式（Ⅰ）所示的化合物A1；

（b）将（a）所述的化合物进行官能团替换且具有相同功能的腺嘌呤类衍生物。

本发明还保护所述化合物的应用，为如下（1）或（2）：（1）与gp96蛋白结合；（2）制备与gp96蛋白结合的产品。所述gp96蛋白具体可如序列表的序列1所示。

含有所述化合物的产品，所述产品的用途为如下（1）或（2）：（1）与gp96蛋白结合；（2）制备与gp96蛋白结合的产品。所述gp96蛋白具体可如序列表的序列1所示。

本发明还保护所述化合物在制备药物的应用。所述药物的功能具体可为如下（3）至（6）中至少一种：（3）抑制肿瘤细胞增殖和/或生长和/或侵袭；（4）促进肿瘤细胞凋亡；（5）抑制肿瘤生长；（6）降低肿瘤细胞中的HER2蛋白含量。所述（3）和/或所述（4）和/或所述（6）中，所述肿瘤细胞具体可为乳腺癌细胞。所述（5）中，所述肿瘤具体可为乳腺癌。所述乳腺癌细胞具体可为SKBR3细胞或MDA-MB-361细胞。所述乳腺癌具体可为SKBR3细胞或MDA-MB-361细胞引发的乳腺癌。

本发明还保护一种药物，它的活性成分为所述化合物。所述药物的功能具体可为如下（3）至（6）中至少一种：（3）抑制肿瘤细胞增殖和/或生长和/或侵袭；（4）促进肿瘤细胞凋亡；（5）抑制肿瘤生长；（6）降低肿瘤细胞中的HER2蛋白含量。所述（3）和/或所述（4）和/或所述（6）中，所述肿瘤细胞具体可为乳腺癌细胞。所述（5）中，所述肿瘤具体可为乳腺癌。所述乳腺癌细胞具体可为SKBR3细胞或MDA-MB-361细胞。所述乳腺癌具体可为SKBR3细胞或MDA-MB-361细胞引发的乳腺癌。