[发明专利]一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷，化学结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)为氯吡格雷的硫酸盐，其在医药方面是一种抑制血小板聚集药物。早期原研的专利EP281459中，并没有指出硫酸氢氯吡格雷的晶型，而在赛诺菲后期的专利FR9807464、FR2779726Al中，报道了硫酸氢氯吡格雷的两种晶型，晶型I与晶型II。以色列特瓦制药工业有限公司的WO03051362AZ中，报道了硫酸氢氯吡格雷的其他4种晶型，即晶型III、晶型IV、晶型V、晶型Vl以及无定形态，其中只有晶型I与和II可以入药，其余几种晶型每种晶型中都包含着7％左右的溶剂分子，导致这些晶型药物的毒副作用增加，不能作为相应制剂的原料药物进行制备。现有的制备晶型I方法很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品，且晶型纯度不可控。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以得到高纯度且性质稳定的I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)将氯吡格雷盐与有机溶剂混合，加入水，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，并搅拌反应，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用相同有机溶剂萃取，合并有机相，水洗后回收溶剂至干；

(2)在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，降温，加入晶种，按照硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.9～1.05：1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，静置，过滤，干燥得I型硫酸氢氯吡格雷。

其中步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。

其中步骤(2)中所述有机溶剂为乙酸乙酯与丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯与丙酮的体积比为5：1～15：1，优选为8：1～12：1；所述有机溶剂的加入量为氯吡格雷游离碱的2～20倍量，优选5～10倍量；所述降温至-15～15℃，优选0～10℃；所述加入晶种量为理论生成硫酸氢氯吡格雷量0.5～10％的晶种，优选1～5％；所述静置时间为2小时以上，优选为4小时以上。

本发明的发明人按照现有技术公开的方法制备I型硫酸氢氯吡格雷，发现很难得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品，且晶型纯度不可控。通过混合溶剂中成盐方法所得到的I型硫酸氢氯吡格雷晶型纯度比单纯采用一种溶剂的纯度更高，几乎不含II晶。

下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。

实验例1  制备工艺筛选实验

关于本发明I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，发明人在现有技术公开的基础上，通过采用单一溶剂乙酸乙酯、丙酮、改变混合溶剂乙酸乙酯与丙酮的体积比例、溶液析晶温度、加入一定量晶种、滴加硫酸后停止搅拌静置等一系列方案实施，获得X射线衍射图，作为判断晶型的依据，结果见表1、表2。

表1采用单一溶剂制备I型氯吡格雷硫酸氢盐结果