[发明专利]左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬剂以及其制备方法。

背景技术

目前,对于超过65岁和出现多种症状的帕金森患者，左旋多巴是首选药。帕金森症一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加。随着症状加重，以及药物长期应用后产生的并发症，应用长效左旋多巴复方制剂最有效。左旋多巴是多巴胺的前体化合物，经脱羧后生成多巴胺，多巴胺难通过血脑屏障，进入中枢药量仅为用药量的1%，不仅疗效减弱而且外周不良反应增多。若同时配伍服用卡比多巴，可减少外周多巴胺的生成，使左旋多巴较大量地进入脑内，转化为多巴胺而生效。左旋多巴复方制剂的使用降低了帕金森病死率,延长了帕金森患者的寿命。市场上已有卡左双多巴控释片上市，为进口产品。左旋多巴复方制剂已具备较好的临床基础，说明两种组方制备成缓释制剂在临床配伍上是合理、可行的。但以有缓释制剂为固体制剂，还存在着难于服用与分剂量的缺点。目前仅有固体制剂的主要原因在于原料都含有2-3个酚羟基，非常不稳定，放置在空气中，易氧化分解，在水溶液中更不稳定。左旋多巴在碱性范围，尤其是pH8.5以上，几乎顺时分解，故难于制备成更便于老年患者服用的液体制剂。由于左旋多巴和卡比多巴均可离子化溶解，有望采用的离子交换树脂技术研制液体缓释混悬剂。并且如制备成药物树脂混悬液，则由于大部分药物存在于树脂内部，能够明显提高稳定性。

目前有关左旋多巴/卡比多巴的发明专利有：公开号为CN1358090的中国专利申请公开了一种“左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂”；公开号为CN1774240的中国专利申请公开了一种“含有左旋多巴和卡比多巴的药物组合物”；公开号为CN101516351的中国专利申请公开了一种“含有卡比多巴和左旋多巴的缓释固态药物组合物”；公开号为CN101023056的中国专利申请公开了一种“左旋多巴前药、和组合物及其应用”；公开号为CN1774240的中国专利申请公开了一种“含有左旋多巴和卡比多巴的药物组合物”公开号为CN101636145的中国专利申请公开了一种“长期24小时经肠给予左旋多巴/卡比多巴”；公开号为CN101910113A的中国专利申请公开了一种“左旋多巴控释制剂及其用途”。

以上国内外专利尚未见有关左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬制剂以及其制备方法的报道。

发明内容

本发明为了解决吞咽困难和药物稳定性差的问题。采用的技术方案是：运用国际先进的离子交换技术、缓释微粒包衣技术，研制开发新一代缓控释制剂—离子交换树脂混悬剂；以离子交换原理为基础，将药物与离子交换树脂结合形成药物树脂复合物，实现控制药物恒速释放，而不受肠道的pH值、酶活性及胃肠液的体积影响；对药物树脂复合物独特的浸渍处理，增加了药物树脂的可塑性，避免了树脂在胃肠道膨胀，造成控释膜破裂的现象；采用药物树脂载药技术，极大提高了左旋多巴与卡比多巴于混悬剂中的稳定性，达到了临床应用的需要。本发明针对现有制剂的不足，目前上市的左旋多巴单方制剂和复方制剂均为固体制剂和注射剂，而无液体制剂上市，本病患者多数为60岁以上的老人，吞咽能力差，液体剂型可以解决老人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。

本发明的左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬制剂，按重量百分比该制剂由如下成分组成：

左旋多巴                    10-50%

卡比多巴                    10-50%

起缓释作用的辅料            10-50%

其他辅料                    余量。

所述起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

所述其它辅料选自阻滞剂、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和矫味剂中的一种或多种。

浸渍剂选自甲基纤维素、甘油、PEG6000等中的一种或几种。

增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种。

助悬剂可选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591等中的一种或几种。

矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。

为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。