[发明专利]一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，尤其是一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

吲哚二酮是传统中药青黛的抗肿瘤有效成分，也是我国独创类抗癌新药靛玉红的二聚体的前体,抗癌药的先导化合物。吲哚二酮及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒、抗细菌等方面展现了很好的活性。目前，吲哚二酮可以作为工业品大量合成，是相对较便宜的原料，其1,2,3-位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为吲哚二酮衍生物的合成提供了广阔的空间，目前，吲哚二酮衍生物的有机合成和活性研究非常活跃，并取得了一定的进展。

在已文献报道的吲哚酮衍生物中，多数是在吲哚酮苯环上进行一个取代基衍生合成，其他是在吡咯环上进行反应衍生取代，苯环上多取代吲哚酮的合成及生物活性的测定及其构效关系的研究报道较少，急需合成苯环上多取代吲哚二酮衍生物，并进行生物活性的测试，以便对其构效关系和抗肿瘤机制的研究提供帮助。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请首次合成出该类4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类衍生物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)具有较好的抑制活性(IC₅₀<10μM)，具有抗肿瘤活性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，其特征在于：结构通式如下：

其中R₁为卤素，R₂为溴或硝基。

而且，所述R₁为氟，R₂为溴，即4-氟-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

而且，所述R₁为氟，R₂为硝基，即4-氟-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

而且，所述R₁为氯，R₂为溴，即4-氯-5-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

而且，所述R₁为氯，R₂为硝基，即4-氯-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

而且，所述R₁为溴，R₂为溴，即4,5-二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

而且，所述R₁为溴，R₂为硝基，即4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮。

一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物的合成，合成路线如下：

其中，R₁为卤素，R₂为溴或硝基。

化合物4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

而且，所述肿瘤包括人肝癌、人白血病和人结肠癌。

本发明的优点和积极效果：

(1)本发明以间位取代苯胺为原料，经过环化、氧化、酯化、环化、溴化、硝化一系列反应首次合成出具有生物活性的4,5,7-4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类衍生物对人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)具有较好的抑制活性(IC₅₀<10μM)，具有抗肿瘤活性。

(2)本发明具有合成路线短、操作简单、反应条件温和、合成工艺和纯化方法简单等优点。

(3)本发明所涉及的化合物具有抑制或杀灭肿瘤细胞，可用于作制备治疗人肝癌、人白血病和人结肠癌抗肿瘤药物。

附图说明

图1为6-溴吲哚二酮的核磁共振氢谱。

图2为2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的核磁共振氢谱。

图3为4-溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。

图4为4,5二溴-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。

图5为4-溴-5-硝基-7-甲酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱。

具体的实施方式

为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

本发明所述的一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物的结构通式如下：