[发明专利]一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

背景技术

咪唑衍生物，它广泛用于厌氧菌感染的治疗，如用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)，阴道滴虫病、小袋虫病等。近年来研究发现咪唑类化合物具有多种生物活性，尤其作为抗癌药物显示了广阔的应用前景，但存在药动学性质差、不良反应明显等特点，对其结构进行有效的改造以获得高效、低毒的咪唑类抗癌药物已成为当前药物化学领域研究的热点之一。 

1，4-苯并二噁烷中含有2个氧原子，易产生多种非共价键相互作用，如氢键与金属离子配位等，据文献报道这两个氧原子对配体-受体的紧密结合起重要作用，这对提高药物的靶向性有着重要意义，具有较大的发展潜力。此外，作为重要的活性中间体，1，4-苯并二噁烷是一种广泛存在于自然界的药效基团，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多种生理活性。 

根据以上分析结果，本发明将1，4-苯并二噁烷引入到咪唑类衍生物中，设计合成了一系列结构新颖的含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等. 

发明内容

本发明的目的在于提供一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。 

本发明的技术方案如下： 

1.一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式： 

一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成： 

步骤1 在反应容器中依次加入化合物2、有机溶剂，在适当条件下搅拌，溶解，然后加入适量的对甲基苯磺酰氯，最后滴加适量的三乙胺做催化剂。在一定的温度下反应一段时间(TLC监测反应)，在反应结束后，直接过滤获得粗产品，粗产品再采用适当有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合物3。 

步骤2 将化合物3、有机酸按一定比例依次加入到含有一定体积有机溶剂的容器中，在适当条件下搅拌，溶解，再加入弱碱做催化剂。回流搅拌反应一段时间(TLC监测反应)，反应结束后，将反应液倒入烧杯中，加入冰水，有固体析出，过滤、洗涤，获得粗产品，将粗产品再采用适当溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合产物4。 

具体实施方式

实施例一：(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂(3)的制备 

在搅拌条件下，向50mL圆底烧瓶中依次加入(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙醇(2.59g，10mmol)、20mL的CH₂Cl₂、对甲基苯磺酰氯(1.90g，10mmol)以及10mL的三乙胺，室温下搅拌反应7小时后(TLC检测反应)，过滤、洗涤干燥得到粗产物，然后将粗产物用乙醇中进行重结晶，得到白色晶体目标化合物。产率83.5％.m.p.164～167℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHzδppm)δ：8.01(s，1H，C-CH-N)，7.91～7.74(m，4H，Ph-H)，7.34～7.28(m，5H，Ph-H)，7.04(d，J＝6.4Hz，2H，C-CH-CH)，4.49(d，2H，J＝5.7Hz，C-CH₂-C)，4.22(s，2H，C-CH₂-C)，2.44(s，3H，CH₃-C). 

实施例二：(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4u)的制备