[发明专利]含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用。

背景技术

硝基咪唑类化合物多数具备重要的医药用途，如2-硝基咪唑类化合物和5-硝基咪唑类化合物，在医药领域均具有重要的应用，其中2-硝基咪唑类可以明显增加体外乏氧细胞放射增敏活性，通过抑制体内血管而表现出较强的增敏活性；而5-硝基咪唑类则是重要的抗菌药物，临床上广泛应用于厌氧菌、滴虫病、阿米巴虫病的治疗，同时它们也是重要的医药中间体。甲硝唑是一种重要的5-硝基咪唑衍生物，有数十年临床应用历史。

哌嗪环是药物化学研究中常用的一类氮杂环，将其引入到药物中可有效地调节药物的理化性质，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性，这些引入哌嗪环的化合物由于大多具有高效的药理活性，因此可将它们开发成为临床药物。

本发明基于甲硝唑的抗菌活性，对其引入不同取代基的N-单取代哌嗪进行修饰，合成出一系列含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物，并对它们进行抗菌活性测试。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物及其制备与在抗菌药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

一类含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物，其特征是它有如下通式：

其中R为：

一种制备上述的含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：

步骤1：称取一定量的重铬酸钾溶解在水中，将其缓慢加入到溶解有甲硝唑的水溶液中，搅拌一段时间后，在常温下缓慢滴加50％的硫酸，滴加完毕，室温下搅拌反应。反应毕，反应液用2mol/L的氢氧化钠溶液中和至中性，过滤，所得滤液用有机溶剂萃取三次。将萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，所得固体干燥，直接用于下一步反应。

步骤2：称取步骤1中所得固体，N-单取代的哌嗪，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)按适当比例溶解在一定量的二氯甲烷中，搅拌回流反应。反应毕，减压蒸除溶剂，所得残液用乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，减压整除溶剂，层析得到本发明的含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物。

上述制法中，步骤1中所述有机溶剂，为乙酸乙酯，石油醚，甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃中之一，或任意两者混合液。步骤2中所述层析，是采用200-300目柱层析硅胶柱，洗脱液为无水乙酸乙酯。

本发明的含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物对细菌具有明显的抑制作用。因此本发明的含哌嗪环的5-硝基咪唑类衍生物可以应用于制备抗菌药物。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例一：2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙酰(4-苯基)哌嗪(化合物1)的制备

称取重铬酸钾15g溶解在69mL水中，将其缓慢加入到溶解有甲硝唑0.05mol的20mL的水溶液中，搅拌一段时间后，在常温下缓慢滴加30mL50％的浓硫酸，滴加完毕，室温下搅拌反应10-12h。反应毕，反应液用2mol/L的氢氧化钠溶液中和至中性，过滤，所得滤液用乙酸乙酯：四氢呋喃=1：1萃取三次(150mL×3)。将萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，所得固体干燥，得到白色固体。