[发明专利]（S）-奥拉西坦晶型III的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，确切的说涉及一种制备方法，具体的说涉及左旋奥拉西坦晶型III的制备方法。

背景技术

奥拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代脑代谢改善药，吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物，吡拉西坦类似物，可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍，对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好，且毒性较小。有报道显示，奥拉西坦的左旋体比右旋活性高。

专利CN102050774A报道了一种奥拉西坦化合物的精制方法；专利CN101121688A公开了一种奥拉西坦的改进方法；专利CN101575309A、CN101367757、CN101575309分别公开了(S)-奥拉西坦的合成方法。专利CN102249975A公开了(S)-奥拉西坦晶型I及其制备方法。专利CN102351770B公开了一种奥拉西坦二水晶型。专利WO2013/020391A1公开了S-奥拉西坦晶型II和制备方法。

研发人员偶然发现，(S)-奥拉西坦除了已经公布的晶型I和晶型II外，还存在另一种新晶型。

本发明所称晶型I为已中国专利CN102249975A公开的“(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I及其制备方法和用途”中的晶型，所称晶型II为已公开的中国专利CN102558013A“(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制备方法”中公开的晶型。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所发现的(S)-奥拉西坦新晶型称为“晶型III”。该方法简单、成本低廉，制得的(S)-奥拉西坦晶型III纯度高、杂质含量低。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

(S)-奥拉西坦晶型III的制备方法，采用降温冷却方式制备，按以下方法制得：

(1).将(S)-奥拉西坦以5mg/mL-50mg/mL溶解在仲丁醇溶剂中，不断搅拌，40℃～80℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；

(2).将步骤(1)得到的过饱和溶液密封放置在-17℃～-21℃的低温环境中冷却结晶，得到无色块状晶体，为(S)-奥拉西坦新晶型III。

在上述步骤(2)中，晶体大约在24小时-36小时时达到平衡，之后不再析出。所述加热溶解的温度优选40℃～50℃。低温环境优选-18℃～-20℃。

所述反应原料及试剂均为市售产品。

为了进一步提高晶型III的收率与纯度，优选如下方式制得的(S)-奥拉西坦：

中间体II                                            中间体III

(S)-奥拉西坦

先将S-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的乙醇混合，然后加入氯化亚砜在0～60℃下反应1～5小时，S-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜摩尔比为1：1.5～1.65；获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I。

将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的四氢呋喃溶剂中与卤代乙酸酯在三乙胺或二甲基吡啶碱存在下催化反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1∶1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1∶2～3。

将步骤(2)得到的中间体II，在甲苯溶剂中50～120℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体III的溶液，然后从含有中间体III的溶液中收集得到中间体III。

将步骤(3)得到的中间体III，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦。