[发明专利]香蜂草苷和异樱花素的制备方法及其在抗糖尿病药物中的应用

说明书

一、技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及黄酮类化合物香蜂草苷及其苷元异樱花素的制备方法，并涉及香蜂草苷和异樱花素在制备预防和治疗糖尿病、糖尿病引起的脂代谢紊乱、冠心病、动脉粥样硬化等心脑血管疾病以及糖尿病周围血管病变的药物中的应用。

二、背景技术

糖尿病是由遗传和环境因素相互作用而引起的一组代谢异常综合征，以高血糖为特征，代谢紊乱为表现，与胰岛素分泌密切相关。糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus，IDDM又称I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noinsulin Dependent Diabetes Mellitus，NIDDM又称II型)，后者约占患者总数的95％-99％。糖尿病目前已成为严重的世界公共卫生问题，发病率急速增长，成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病。据《2007年版中国2型糖尿病防治指南》的数据表明，2007年全球有2.33亿糖尿病患者，预计到2025年全球将有3.80亿，增长72％，其中亚洲增长尤为迅速达91％。目前资料显示，我国20岁以上成人糖尿病的患病率已达到9.7％，位居世界第一。

糖尿病病人致死、致残率高的主要原因是糖尿病并发症，包括急性和慢性并发症两种。其中慢性并发症包括大血管病变(主要是动脉粥样硬化)和微血管病变，严重影响糖尿病患者生命和生活质量。其中心血管病变是糖尿病的主要死亡原因，约占糖尿病患者的80％。糖尿病的慢性高血糖、胰岛素抵抗和血脂代谢异常通过影响内皮细胞功能，最终导致血管损伤，使之易患动脉硬化和冠心病等心血管疾病。其中，内皮细胞损伤或内皮功能失调是糖尿病血管并发症的始动因素。因此，保护内皮细胞免受有害因素的损伤，维护其正常功能对预防糖尿病慢性血管并发症具有重要的意义。

血管内皮细胞在糖尿病血管并发症的生理病理过程中行使着重要的调节功能。研究证明血管内皮功能障碍是血管并发症的重要发生因素。高血糖可通过多种途径引起血管内皮细胞凋亡，导致血管内皮功能障碍。研究表明，长期的高血糖可能通过以下途径引起血管内皮细胞凋亡：(1)高糖引起的氧化应激和硝化应激；(2)线粒体依赖性和非依赖性凋亡；(3)MAPK介导的细胞凋亡；(4)p53介导的细胞凋亡；(5)高糖通过影响细胞周期进程导致细胞凋亡。高血糖环境诱导内皮细胞凋亡显著增加，最终导致血管内皮细胞受损。

血管内皮细胞是胰岛素的靶器官之一，胰岛素介导的血管舒张主要是通过增加内皮细胞产生和释放一氧化氮(NO)而起作用的。游离脂肪酸(FFA)通过抑制葡萄糖氧化、抑制肌糖原合成、促进糖异生、引起高胰岛素血症以及激活氧化应激过程导致胰岛素抵抗。循环血中游离脂肪酸升高后，内皮细胞胰岛素受体底物(IRS)-1酪氨酸磷酸化水平以及蛋白激酶B(Akt)(Ser473)磷酸化水平明显降低，同时，血清NO水平降低，血管内皮细胞中eNOS mRNA表达亦下降，eNOS活性降低。故认为高FFA血症通过抑制内皮细胞eNOS磷酸化水平及基因表达使内皮源性NO生成减少，从而导致代谢综合征内皮依赖性血管舒张功能受损，引起血管收缩痉挛、血小板被激活、白细胞附壁、平滑肌细胞增生和血管重塑等病理过程，最终导致动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及糖尿病周围血管病变。

目前，临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在一些局限性。中药治疗糖尿病已经有了几千年的经验积累，且有着自己独特的优势：采用中药治疗糖尿病不仅仅是降低血糖，重在调理人体全面机能，整体恢复血管弹性，增加心、肝、肾、视网膜等组织营养性血流量，特别是中药能够克服化学合成药在降血糖的同时产生的副作用或诱发加重并发症的事实。因此，开发中药及天然药物作为预防和治疗糖尿病的药物具有广阔的发展前景。