[发明专利]三唑类化合物在制备乙醛脱氢酶2激活剂中的应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一类1,4,5-取代-1,2,3-三唑类化合物在制备乙醛脱氢酶2激活剂中的应用。

（二）背景技术

酒精，即乙醇，通过饮用进入人体后的代谢是在乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）的作用下分二步进行的。

第一步，乙醇在酒精乙醛脱氢酶的催化下生成乙醛：

CH₃CH₂OH→CH₃CH=O+H₂O   （1）

第二步，乙醛在酒精乙醛脱氢酶的催化下生成乙酸和水：

CH₃CH=O→CH₃COOH+H₂O   （2）

这二步反应的最终产物是乙酸和水。乙酸是食用醋的主要成份，对人体没有危害。但反应1的产物乙醛对细胞有毒害作用。当乙醛在人内不能被迅速降解而聚积时，便会出现脸红、头昏、呕吐等酒精中毒症状。因此乙醛脱氢酶是防止酒精危害的关键酶。

乙醛脱氢酶广泛存在于人体内，根据在细胞内的分布及序列的差异，乙醛脱氢酶分成多种亚型。它们都是以NAD为辅基，完成乙醛脱氢反应。其中位于肝细胞线粒体内的乙醛脱氢酶2（ALDH2）是酒精代谢中起主要作用。反应1生成的乙醛通常在肝细胞内由ALDH2分解。因此乙醛脱氢酶2的活力高低是决定一个人酒精耐受程度的关键因素。高活力的乙醛脱氢酶2能迅速将乙醛转化成乙酸；反之，低活力的乙醛脱氢酶2不能有效完成这步反应，使乙醛在肝细胞内聚集，造成肝脏损伤。

线粒体内的乙醛脱氢酶2蛋白是由4条同一种单体构成的四聚体。每条单体的氨基酸残基数是500。根据对不同人种的ALDH2基因序列的测试和对比，研究人员发现在东亚人种群中存在一种变异型ALDH2基因，即ALDH2（487K）。在该变异型的ALDH2中，位于487位的氨基酸是Lys。而非变异的ALDH2在487位的氨基酸是Glu。在中国、日本、台湾人中，约40%的人群具有这种变异型乙醛脱氢酶2基因487K，其中大部分是杂合子，即一对基因中有一条是变异型乙醛脱氢酶2，另一条正常。这类人体肝细胞线粒体内的乙醛脱氢酶2一般是由二条变异型单体和二条正常单体组成的杂合四聚体，另外一小部分是纯合子，即一对基因都变异。

和正常的乙醛脱氢酶2相比，带有ALDH2（487K）变异型基因肝细胞的乙醛脱氢酶活力几乎完全丧失。活力的丧失是由两种原因导致。一是该变异型乙醛脱氢酶2对NAD的K_m值大幅上升，以致在细胞内无法结合NAD；第二个原因是乙醛脱氢酶2的稳定性下降，表现在其半衰期只有正常乙醛脱氢酶2的50%。乙醛脱氢酶2活力丧失导致饮酒时产生的乙醛集聚在肝细胞内不能被迅速转化成乙酸，因而这类人群对酒精的耐受力很低。少量饮酒便会出现酒精中毒症状，使肝细胞受到损伤，影响肝脏健康。很明显，提高ALDH2的活力是提高酒精耐受力从而保护肝脏的最佳途径。

最近研究发现乙醛脱氢酶在防止心肌梗塞中有着作重要作用。心肌梗塞面积的大小与乙醛脱氢酶2的活力直接成反比关系。在以大鼠作为模型的实验中，人工诱导的心肌梗塞的面积可以被乙醛脱氢酶2激活物减少。另外，广泛使用的心脏急救药硝酸甘油的作用原理是通过转化成NO来实现的，乙醛脱氢酶2在这一过程中起着关键作用，乙醛脱氢酶2活力丧失是导致硝酸甘油失效的主要原因。

研究还发现，乙醛脱氢酶2缺失会提升多种癌症的发生率.如在经常饮酒的人群中，变异型乙醛脱氢酶2（487K）群体的食道的发病率是非变异型的八到十一倍。但不饮酒的人群中，变异型乙醛脱氢酶2相对非变异性乙醛脱氢酶2的食道癌发生率则没有变化。

上述结果清楚表明提高乙醛脱氢酶2的活力是减轻因饮酒而产生的肝脏的损伤重要途径，以及防止心肌梗塞、食道癌发生的重要途径。实现这一途径的方法之一是开发能特异性的提高乙醛脱氢酶2活性的药物。这一方法对携带ALDH2（487K）基因的人群会尤其有效，对携带正常ALDH2基因的人群也会有相关效应。

（三）发明内容

本发明目的是提供一类1,4,5-取代-1,2,3-三唑类化合物在提高乙醛脱氢酶2活力中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一类结构如式（I）所示的1,4,5-取代-1,2,3-三唑类化合物在制备乙醛脱氢酶2激活剂中的应用；