[发明专利]神经延长促进剂及延长抑制剂

说明书

本申请是国际申请日为2007年11月16日、国际申请号为PCT／JP2007／072284、进入国家阶段的申请号为200780050105.6、发明名称为“神经延长促进剂及延长抑制剂”的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及神经延长促进剂以及延长抑制剂。具体地说，涉及识别水痘-带状疱疹病毒立即早期抗原的抗体用于神经突的延长促进、神经再生或神经突的延长抑制的用途。

背景技术

脑源性神经营养因子(BDNF)是被认识到在发育中和成人中，对存活、分化、突触可塑性以及末梢和中枢神经元的选择延长发挥重要作用的神经营养因子家族的成员(专利文献1，非专利文献1、2)。BDNF的cDNA编码由247个氨基酸残基构成的前体蛋白质。前体蛋白质具有信号肽和前蛋白，切断它们生成119个氨基酸残基的成熟BDNF。生物活性的BDNF(27kDa)为通过强的疏水性相互作用由两个相同亚单位形成的二聚物。熟知BDNF与突触的长期增强、学习以及记忆等频率依赖性可塑性机理相关。BDNF与形成临床上的痛觉过敏症的原因的可塑性相关(非专利文献3)。

水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染导致急性小脑共济失调症(ACA)、带状疱疹后神经痛(PHN)等神经学上的并发症。ACA为伴随水痘感染的最经常产生的神经学上的并发症。估计小于15岁的幼儿的每4000病例中产生1例。ACA在发疹开始数日前到3周后出现，直至完全恢复持续2～4周。带状疱疹在沿着伴随有感觉异常的生皮节的区域分布中出现水疱疹，一般群体的年发病率在英国每1000人为3.4(非专利文献4)。PHN为带状疱疹的频率最高的并发症，7～35％的患者(60岁以上的患者中超过50％)发病。PHN与急性神经炎伴随的疼痛不同，并发无间断的持续疼痛、电击痛和异常性疼痛(非专利文献5)。虽然PHN的病理生理学还不明确，但是两神经学上的并发症在病毒感染的恢复期或之后出现暗示对于VZV的免疫应答与它们的致病性过程相关。

专利文献1：日本特开平5-328974号公报

非专利文献1：Nagappan G.Lu B.，Trends in Neurosciences，28：464-471,2005

非专利文献2：Bramham CR et a1.，Progress in Neurology，76：99-125,2005

非专利文献3：Coull，J.A.M.et al.，Nature438：1017-1021,2005

非专利文献4：Johnson，R.W.et al.，BMJ326：748-750,2003

非专利文献5：Donald H.Gilden et al.，Neurology64：21-25,2005

发明内容

本发明的目的在于，提供有助于带状疱疹后神经痛的机理的阐明，促进损伤的神经再生的技术方案。此外，本发明的目的在于，提供对由于带状疱疹后神经痛、慢性疼痛、疱疹后神经痛、脑卒中、退行性疾病等伴随的神经细胞死亡所导致的障碍，或上述疾病的预防或治疗有效且副作用少的技术方案。

本发明人由BDNF与导致临床上痛觉过敏症的可塑性相关，建立了可以分析PHN的病理机理的假说，对水痘-带状疱疹病毒(VZV)与BDNF的免疫学上的相关性进行了调查。VZV在潜伏感染的神经节中表达基因4、21、29、62、63，立即早期蛋白质(immediate-early protein)IE62在感染中对病毒基因的转录激活发挥主要作用。包含PHN患者的水痘恢复期血清在Western印迹分析中识别IE62和BDNF。本发明人对IE62与BDNF的免疫学上的关系进行了进一步调查，在它们之间发现了免疫交叉反应性。交叉反应的显著性差异使用它们各自的单克隆抗体进行检测。在与BDNF交叉反应的IE62抗体中，本发明人发现存在抑制BDNF的生物活性的抗体，和显著增加通过BDNF介导的trkB介导的信号转导和神经突的延长的其它抗体，从而完成了本发明。即，本申请发明如下所述。

[1]神经突的延长促进剂，含有识别水痘-带状疱疹病毒立即早期蛋白质、且与脑源性神经营养因子交叉反应的抗体作为有效成分。

[2]上述[1]记载的促进剂，其中，上述蛋白质为IE62，上述抗体识别具有序列号2的414-429位的氨基酸序列的肽。

[3]上述[1]或[2]记载的促进剂，其中，上述脑源性神经营养因子为二聚物。