[发明专利]一种制备缬沙坦的方法

权利要求书

1.一种制备缬沙坦的方法，包括以下步骤：

将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；

其特征在于，所述第一步反应包括：以乙腈为反应溶剂，先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与碳酸钾中和反应，然后加入2-氰基-4’-溴甲基联苯反应，2-氰基-4’-溴甲基联苯分2～6次加入，反应温度为50℃～65℃，反应时间为3～7小时；

所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯的投料摩尔比为1～2：1。

2.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯的投料摩尔比为1.2～1.5：1。

3.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，2-氰基-4’-溴甲基联苯分3～5次加入。

4.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第一步反应中，反应温度为55℃～60℃。

5.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，第一步反应完成后，进行第一步反应后处理，所述第一步反应后处理包括：第一步反应完成后，加水洗涤分层，浓缩有机层，然后加入甲苯溶解，降温，用盐酸调pH至0.1～1，过滤，洗涤，得到第一步反应产物的盐酸盐。

6.根据权利要求5所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第二步反应包括：将第一步反应产物的盐酸盐加入到甲苯中，用碳酸钾水溶液中和，分层，甲苯层直接降温到-5～10℃，滴加正戊酰氯，以三乙胺为缚酸剂，反应2～5小时，经洗涤、干燥、减压蒸馏得到第二步反应的产物。

7.根据权利要求6所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应包括：在三乙胺盐酸盐催化下第二步反应的产物与叠氮化钠反应，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至2～5，静置分层，将有机层洗涤，然后加入碱调节pH至10～13，保温反应，反应结束后静置分层，将水层降温，用酸调节pH至0.5～3，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。

8.根据权利要求7所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应中，第二步反应的产物与叠氮化钠在90℃～115℃反应24～60小时；

所述第三步反应中，加入碱调节pH至10～13，在15℃～35℃保温反应8～17小时。

9.根据权利要求7所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述第三步反应中，所述第三步反应中，反应结束后静置分层，将水层降温至0℃～15℃；

所述第三步反应中，所述酸为盐酸，所述的盐酸的质量百分数为5%～15%。

所述第三步反应中，所述次氯酸盐为次氯酸钠或/和次氯酸钾。

所述第三步反应中，所述碱为氢氧化钠或/和氢氧化钾。

10.根据权利要求1所述的制备缬沙坦的方法，其特征在于，所述制备缬沙坦的方法，还包括缬沙坦粗品的精制，具体包括如下步骤：将得到的缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至5～15℃保存1～3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得到缬沙坦一次结晶产品；将缬沙坦一次结晶产品加到乙酸乙酯中，加热溶解，搅拌冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到精制的缬沙坦。