[发明专利]左旋奥拉西坦在制备治疗记忆与智能障碍药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥拉西坦的新的医药用途，具体涉及左旋奥拉西坦在制备治疗脑外伤引起的记忆与智能障碍药物中的应用。

背景技术

奥拉西坦（Oxiracetam）是一种促进学习、增强记忆力的新型中枢神经系统药物。活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸（BABOB）环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，具有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经通路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使得大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

奥拉西坦于1987年在意大利上市，上市剂型为片剂（800mg）以及胶囊（800mg），注射剂（1g/5mL）。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射剂上市，且所用活性成分均为外消旋体。奥拉西坦临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。目前临床使用的都是外消旋体奥拉西坦，目前国内外尚无单一立体异构体的奥拉西坦制剂上市销售。

研究发现，与外消旋体比较，左旋奥拉西坦（即S-奥拉西坦）具有更好的疗效和更低的毒副作用。

左旋奥拉西坦的化学名称为：S-(-)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36度（C=1.00 in water），左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：

左旋奥拉西坦的药理作用为：通过血脑屏障发挥药效，对液压冲击或自由落体引起的急性脑损伤大鼠具有显著的提高学习记忆功能；对反复结扎再灌注引起的血管性痴呆小鼠、东莨菪碱所致的学习记忆障碍小鼠，具有显著性的增强和改善记忆作用。

左旋奥拉西坦的作用机制为：促进大脑长时程增强（LTP）的产生，增加突触后电位的时限和波幅；具有乙酰胆碱激动作用，阻止或逆转东莨菪碱所致的学习记忆降低，并能促进原代培养的隔区胆碱能神经元分泌乙酰胆碱；能提高大脑对氧的利用能力，增加损伤区皮层及海马内ATP的含量，促进海马新生神经元的再生，减少脑损伤引起的细胞凋亡。

现有技术中公开了一种左旋奥拉西坦的制备方法，例如CN101367757A，它采用（S）-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料为特定反应条件下制得左旋奥拉西坦，粗品在经过阳离子交换树脂和重结晶精制，得到左旋奥拉西坦成品。但是到目前为止，尚无将左旋奥拉西坦单独应用在治疗脑外伤引起的记忆与智能障碍药物中的报道，也从未有现有技术披露了对左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦进行药理、药效以及药代动力学等的对比研究，未公开奥拉西坦左旋体和右旋体在药学特性上的区别和联系。

发明内容

本发明目的是提供左旋奥拉西坦在制药领域的新用途，具体是指左旋奥拉西坦在制备治疗脑外伤引起的记忆和智能障碍药物中的应用。本发明首次披露了左旋奥拉西坦、右旋奥拉西坦以及消旋奥拉西坦在治疗脑外伤引起的记忆和智能障碍方面的药代动力学、药效学、一般药理学及毒理学等发明的实验研究结果，明确了它们之间在药学特性上的区别和联系，为该医药用途的确立奠定坚实的基础。

本发明所述的左旋奥拉西坦在制备治疗脑外伤引起的记忆和智能障碍药物中的应用，具体来说，可以制备成活性成分为左旋奥拉西坦的药物组合物，使用的剂型可以是口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等；注射剂如小容量注射液、大容量注射液、注射用冻干粉等。以上剂型均按照常规方法制得。其中冻干粉的使用方法优选为：静脉滴注，每次2.0g，每日一次，可酌情增减用量，用前加入到100～250ml 5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，摇匀，治疗疗程通常为2～3周。

本发明制备的治疗脑外伤引起的记忆和智能障碍药物中所使用的左旋奥拉西坦原料的纯度为99.5%以上，以重量百分数计。

在治疗脑外伤引起的认知障碍等方面，吡拉西坦（商品名脑复康）是第一个上市和使用的促智药物，而奥拉西坦是在吡拉西坦的4位上引入一个羟基，具有一个手性中心，其效力比吡拉西坦强2～3倍。国内大量临床研究表明，奥拉西坦可明显改善脑外伤等引起的记忆与智能障碍，且效果明显强于吡拉西坦。临床表明，奥拉西坦具有很好的治疗和改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能的作用。但是，每日一次且每次4～6g的使用剂量偏大，病人顺应性差，并且还存在着焦虑不安、皮肤瘙痒、皮疹、恶心、胃痛等毒副作用，在如此大剂量应用情况下就难以规避潜在的毒副反应风险。