[发明专利]一种适合工业化制备盐酸美金刚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗阿尔茨海默病药物盐酸美金刚的一种制备方法。

背景技术

1982年盐酸美金刚由Merz公司以商品名Akatinol首次在德国上市，在美国及欧盟其他各国也已完成三期临床研究，即将上市。美金刚是第一个用于治疗中-重度阿尔茨海默病（简称AD）的NMDA受体拮抗剂，可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡，从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有而受性良好、用药安全的特点。因此，该药具有广阔的经济与社会效益。

美金刚盐的合成方法较多，具体如下：

方法一：乙腈法。US3391142A等专利以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，先通过Ritter反应合成1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后在碱性条件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到盐酸美金刚。

方法二：尿素法。专利US4122193﹑CN1400205A和CN1544415以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，尿素作为酰胺化试剂合成得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到盐酸美金刚。

方法三：格式法。美国专利US5599998以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为原料，超声条件下，与甲基锂反应得到1-锂-3,5-二甲基金刚烷，1-锂-3,5-二甲基金刚烷与氯化铵反应得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后酸化成盐得到盐酸美金刚。

方法四：氯代法。专利 US5061703﹑CN1193981C和 CN1488622A以1,3-二甲基金刚烷为原料，通过叔丁基氯氯化得到1-氯-3,5-二甲基金刚烷，在经氨化﹑水解和成盐得到盐酸美金刚。

方法五：甲酰胺法。专利WO2009115334A2提出了以1,3-二甲基金刚烷为原料，通过酰氨化得到1-甲酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，再经酸化成盐得到盐酸美金刚。

方法六：硝化法。专利CN101412678A报道了以1,3-二甲基金刚烷为原料，通过消化反应得到1-硝基-3,5-二甲基金刚烷，在经过H₂还原得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后酸化成盐得到盐酸美金刚。

方法七：直接氨化法。专利CN1556094A提出了以1,3-二甲基金刚烷为原料，在溴素作用下一步完成溴代﹑Ritter反应，不经分离中间体直接醇解﹑水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后酸化成盐得到盐酸美金刚。

在上述方法中，方法二用尿素作为酰胺化试剂，反应温度较高，反应条件非常苛刻。方法三格式反应需要无水无氧条件，且需要超声设备，操作苛刻，对操作者要求比较高。方法四首先需要在无水条件下用三氯化铝与叔丁基氯进行氯代，氯化过程中需要不断添加三氯化铝，操作麻烦，并且氯代物的活性不高，反应转化率低。方法五在反应过程中产生大量二氧化氮蒸气，且后处理时需要用大量碱中和。方法六需要用到氢气和Pd/C催化剂，反应比较危险。方法七原料的利用率不高，该“一锅法”将多步反应在同一容器中进行，副反应较多，不易控制。美国专利US3391142A公开了乙腈法合成盐酸美金刚的方法，以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，以乙腈为氨化试剂，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后在碱性条件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后盐酸成盐得到美金刚。中国专利CN01127788.2对萃取溶剂和重结晶溶剂进行了改进，萃取溶剂用氯仿代替苯，重结晶过程用氯仿代替易挥发易燃的乙醇/乙醚混合溶剂，同时，在醇解时用价格低廉的多元醇代替昂贵的二甘醇。中国专利CN201110375931.6针对第一步乙酰胺化反应粘稠﹑搅拌困难进行了改进，即在反应体系中加入一定量的有机酸，从而利于搅拌。通过实验我们发现，经过改进的乙腈法仍然有一定问题亟待解决：第一步进行乙酰氨基化反应到一定程度时会剧烈放热，尤其实验放大的时候反应不易控制，比较危险,比如1-溴-3,5-二甲基金刚烷投入量100克,在反应过程中温度会剧烈上升到160℃,物料会喷出；水解反应后处理使用的的萃取溶剂采用毒性较大的氯仿，对人体伤害大；美金刚重结晶时使用的也是毒性较大的氯仿。这些问题会影响工业化生产，因此，对该方法进行合理的改进尤为必要。

发明内容