[发明专利]啶氧菌酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种本发明涉及杀菌剂啶氧菌酯的制备方法。

背景技术

甲氧基丙烯酸酯类(strobilurins)杀菌剂是一类低毒、高活性和广谱性的内吸性杀菌剂,具有保护、治疗和铲除作用。该类杀菌剂对于子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲等均有良好的活性,通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类以及其它作物上使用，能防治多种作物的白粉病、锈病、霜霉病和稻瘟病等病害。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以其独特的作用机制、对环境极其友好的态度，几乎覆盖了全球主要杀菌剂市场。目前已有不下10个strobilurins类杀菌剂活跃在国际市场上，其中一些品种已成为大型农药公司利润排行榜中举足轻重的明星产品。

啶氧菌酯同样属于线粒体呼吸抑制剂，即通过在细胞色素b和c1间电子转移抑制线粒体的呼吸。防治对14-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、三羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被叶片吸收，就会在木质部中移动，随水流在运输系统中流动；它也在叶片表面的气相中流动并随着从气相中吸收进入叶片后又在木质部中流动。无雨条件下用啶氧菌酯[250g（a.i.）/hm2]喷雾处理的作物和将同样喷雾处理后2h的作物暴露于降雨量为lOmm、长达lh进行比较，结果表明两者对大麦叶枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的内吸活性和熏蒸活性，因而施药后，有效成分能有效再分配及充分传递，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酷有更好的治疗活性。

目前文献报道合成啶氧菌酯的制备方法主要有：

（1）以邻甲基苯乙酸甲酯为原料，用甲醇钠或者氢化钠为碱与甲酸酯作用，再用硫酸二甲酯或其它醚化试剂得到中间体2-（2-甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯。经甲基卤代，再与6-三氟甲基-2-羟基吡啶缩合得到啶氧菌酯。EP0278595、US4822908、US5268488、US6162945、CN93117232和CN200810155355描述了主要中间体2-（2-卤代甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，其中EP0278595描述了该类化合物的合成的一般方法。

本方法虽然原料易得，但是总收率不高，三废较多。

（2）WO1997001538公开了一种制备啶氧菌酯的方法，6-三氟甲基-2-羟基吡啶用碱金属氢氧化物（如NaOH，KOH和LiOH）或者碱金属盐(如K₂CO₃，Na_CO₃和Li₂CO₃)等处理为吡啶醇的盐，催化剂使用冠醚，然后用碘化物作催化剂与（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯缩合得到关键中间体2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯，再用甲酸酯和合适的碱甲酰化，最后用硫酸二甲酯或其它试剂醚化得到啶氧菌酯。其中（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯由3-异色酮用氯化亚砜、溴化亚砜或者氯化氢（溴化氢）/甲醇作用制备，参见相关专利，US6048998和US5886211。

（3）WO1997012864公开了一种制备关键中间体2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯的方法，3-异色酮用氢氧化钠处理成双钠盐，共沸带水后加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）作为溶剂与2-氯-6-三氟甲基吡啶反应，然后用硫酸二甲酯醚化得到产品，反应收率总体偏低，最好收率仅62%，而且产物含量只有32.3%，需要柱层析才能得到纯品，不具备工业化价值。

发明人经过研究发现，以上制备方法中，导致啶氧菌酯的产率低的一个原因是化合物化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯的产率低，其直接影响了最终产品的收率。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，提供一种收率高的啶氧菌酯的制备方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

啶氧菌酯的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：

1）将化合物（I）3-异色酮溶于甲醇和第一惰性溶剂中，冷却至10以下，滴加卤化试剂，反应后得到化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯；

2）将化合物（II）6-三氟甲基-2-羟基吡啶转化为钠盐，在极性溶剂中与季铵盐反应，然后加入化合物（III）（2-卤代甲基苯基）乙酸甲酯，反应得到化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；