[发明专利]药物制剂的优化筛选方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂处方筛选技术领域，具体涉及一种药物制剂的优化筛选方法。 

背景技术

在当今世界，随着战争以及饥荒的减少，生活环境的改善，人们的生活水平不断的提高，人类的平均寿命大大提高，特别是在各种抗生素的发明以后，曾经威胁人类健康的因素，如流行性传染疾病，高危妊娠等等，已不再是人们的主要威胁，而肿瘤，心血管疾病，糖尿病等等慢性疾病，却随着人们的寿命增加，发病数量呈不断增长的趋势。生态环境的变化，生活方式改变，空气污染，各种化学药剂的暴露等等，诸多因素影响着人们的健康。非传染性疾病已经成为人类致命的杀手，据美国癌症协会的报告，2007年全球一共有1200万新增肿瘤病例，其中540万例发生在发达国家，670万例在发展中国家，而共有760万病人死于癌症，平均每天高达两万人。照此趋势，到2050年，癌症新发病例估计将高达2700万，1750万人死于癌症。 

据中国卫生部和科技部在2006年开始进行的中国居民死亡原因抽样调查结果，中国人癌症死亡率比70年代大幅增加83.1%，比90年代初增加22.5%，死亡率属于世界较高水平。调查结果显示，我国城乡居民因恶性肿瘤死亡的比例占总数高达22.32%，在我国的各种死亡原因中排列第二，其中城市恶性肿瘤死亡率要更高。在我国，与环境，生活方式相关的肺癌，肝癌，结直肠癌，乳腺癌，膀胱癌死亡率不断上升，特别是肺癌，在过去30年上升了近5倍，据推算，到2025年，中国每年新增肺癌病例将超过100万例。 

因此，肿瘤的预防以及治疗一直是医药产业产品研究与开发的热点。治疗肿瘤的策略是直接杀死、切除肿瘤细胞或通过剥夺细胞分裂所需信号、刺激机体自身的免疫防卫机制而导致肿瘤细胞最终死亡。目前在肿瘤治疗中外科手术、放射治疗、药物治疗是应用最广泛的常规治疗手段。其中，药物治疗是目前医药业界的科学研究与产品开发的重点和热点。 

然而，由于药物本身缺乏特异性，随着血液循环分布到全身，作用于肿瘤细胞的同时也作用于体内正常细胞，导致产生毒副作用。医药业界试图开发靶向肿瘤的药物输送 载体来实现肿瘤的靶向性治疗。这一策略通过借助药物输送载体把药物选择性地输送到特定的肿瘤组织或细胞，使药物在肿瘤部位形成较高的浓度并保持较长的时间，充分发挥药物对肿瘤靶细胞的杀伤力和抑制作用，同时减少对体内其它正常组织器官的毒副作用，实现高效低毒的目的。 

二十世纪七十年代以来纳米技术的发展为医药产品开发提供了新的机遇，其中之一就是纳米药物输送系统。针对药物输送系统的产品开发通常是立足于粒径小于200nm的药物装载系统。药物可以以溶解，包埋，吸附，偶联，包封等多种方式装载在纳米粒子的内部或表面，由纳米粒子携带，被动或主动地把药物输送到目标部位。纳米载药系统能够通过有效的控制药物释放行为，增强蛋白药物，核酸药物的体内稳定性，降低其体内降解速度，提高药物在靶器官的分布，降低其毒副作用，增加生物利用度，提高疗效。由于其粒径小，纳米粒子非常适用于静脉注射给药。毛细血管通常有5-6微米的直径，纳米粒子可以有效的分布到血流中而不会造成栓塞。而且，纳米粒子可以穿透通过一些特定部位如炎症部位，肝，肿瘤等的不连续的血管内皮系统的孔隙，天然的使药物选择性的达到这些靶向部位。更重要的是，纳米药物输送系统可以有效地增强药物的细胞吸收，同时使药物不受细胞膜上P糖蛋白的影响而被泵出。学者Desai曾报道，在Caco-2细胞模型中，100nm的纳米粒子的细胞吸收速率是1μm大粒子的2.5倍，是10μm粒子的6倍，而可生物降解材料的应用，进一步降低了载体的系统毒性，并能够通过材料的选择，达到药物在不同靶向部位缓慢释放和控制释放的目的。 

纳米粒子的表面性质以及表面修饰也对药物输送非常的重要。常规纳米粒子通常会被单核细胞吞噬系统（mononuclear phagocyte system,MPS，曾被称为网状内皮系统，RES）所吞噬，因此，如果药物是涉及靶向于肝，脾，肺，骨髓和血液中吞噬细胞等标靶的，则纳米粒制剂可以有效的达到提高疗效的目的。在针对利什曼原虫病的治疗中，利什曼原虫发育，生长并繁殖于人体内脏的巨噬细胞内部，两性霉素B脂质体可以有效的进入巨噬细胞内，使细胞内药物浓度大大提高，比普通制剂更有效的消灭病原体，并大大降低了肾毒性，提高药物治疗指数。但是，当药物的主要作用靶点并非此类器官，则需要对纳米粒子进行各种表面修饰。三大关键技术的发展大大的促进了纳米载体在生物医药中的应用，这包括了聚乙二醇（PEG）表面修饰技术，抗体，多肽及小分子介导的主动靶向输送技术以及EPR效应的发现。